【摘要】 成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）升高与慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）患者合并心血管疾病及其发病率和死亡率有关。越来越多的研究证据显示，在肾功能正常人群中FGF-23异常升高与心血管疾病的发生及临床预后存在相关性。本文通过对FGF-23与左室肥厚、动脉粥样硬化、心力衰竭及高血压等疾病的关系研究进行综述，以探讨FGF-23在心血管疾病中的致病作用及可能治疗机制。
【关键词】 成纤维细胞生长因子-23； 左室肥厚； 动脉粥样硬化； 心力衰竭； 高血压
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.082 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）26-0154-03
Research Advancements of the Role of Fibroblast Growth Factor-23 in Cardiovascular Diseases/YANG Ling，ZHU Bin，YANG Chun.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：154-156
【Abstract】 Increased level of fibroblast growth factor-23（FGF-23） has great higher mortality and morbidity in the patients with the comorbidity of cardiovascular diseases and chronic kidney diseases.Accumulating evidence shows that abnormally up-regulated FGF-23 levels are positively correlated with the incidence and prognosis of cardiovascular diseases in individuals with normal kidney functions.The role of FGF-23 in left ventricular hypertrophy，atherosclerosis，heart failure and hypertension are reviewed in the present study，so as to evaluate the pathogenesis and potential therapeutic targets of FGF-23 for cardiovascular diseases.
【Key words】 Fibroblast growth factor-23； Left ventricular hypertrophy； Atherosclerosis； Heart failure； Hypertension
First-author’s address：The First People’s Hospital of Changzhou，Changzhou 213003，China
成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）是成纤维细胞因子家族中的一员，其主要由骨细胞和成骨细胞产生，是具有251个氨基酸、分子量为32 kD的一类蛋白质，且于2000年被Yamashita等发现并命名[1-2]。FGF-23的N端片段具有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）結合位点，C端片段具有Klotho蛋白的结合位点，其生理学作用通过激活FGF/α-Klotho复合物实现[3]。大量研究指出，FGF-23主要与肾功能及血磷及维生素D代谢有关，其过表达可导致低磷血症并降低1，25-（OH）2维生素D水平，增加甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平，其缺乏易导致高磷血症并提高1，25-（OH）2维生素D水平，降低PTH水平[4]。
目前已有较多研究证实，FGF-23升高与慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者合并心血管疾病，如心功能不全、动脉粥样硬化、冠心病、高血压等的发病率和死亡率有关[5-6]。
此外，新近研究结果表明，在肾功能正常人群中FGF-23升高仍与心血管疾病的发生及临床预后存在显著相关性[7-9]。
1 FGF-23在心血管疾病中的可能作用
FGF-23可直接抑制肾脏血管紧张素转化酶2
（Angiotensinconvertingenzyme-2，ACE2）的表达从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），该生理学作用在FGF-23所致骨及钙磷代谢异常起重要作用[10]。众所周知，RAAS激活与多种心血管系统病理情况，如左室肥厚及重构、高血压、动脉粥样硬化、交感神经系统兴奋性增高、压力感受器功能异常及心功能不全相关。
FGF-23可增加促炎因子的表达，如白细胞介素-2、转换生长因子β和肿瘤坏死因子-α的产生[10]。一项横断面研究显示，FGF-23水平与炎症标志物存在相关性[11]。FGF-23还有可能通过Klotho轴及其下游信号通路介导的内分泌调控途径导致血管内皮细胞功能障碍。Richter等[12]对人冠状动脉内皮细胞进行的研究显示FGF-23与Klotho及其受体复合物结合，可促进一氧化氮的产生，并通过加速活性氧（reactive oxygen species，ROS）降解抵消其刺激ROS合成的作用；而在Klotho缺乏的情况下，一氧化氮合成受到抑制、ROS的合成超过降解，从而促进氧化应激并进而导致内皮功能障碍。因此FGF-23对心血管疾病的作用和影响可能与异常调节炎症及血管内皮细胞功能密切相关。
2 FGF-23与左室肥厚
Faul等[13]首次报道在合并左室肥厚（left ventricle hypertrophy，LVH）的肾病患者中，外周血FGF-23水平升高，并进一步阐明FGF-23可导致新生心肌细胞肥大，其机制与FGFR信号通路相关。CKD患者心肌组织中FGF-23亦存在高表达，且与LVH的存在显著相关，其机制与FGFR4受体水平上调及calcineurin-NFAT信号通路的活化有关；而且，FGF-23活化FGFR4受体的作用仅在心肌组织中表现。进一步的研究显示特异性FGFR4受体阻断剂可抑制FGF-23诱导CKD大鼠心肌细胞肥大及LVH；在FGFR4基因敲除小鼠中FGF-23升高不能导致其发生LVH，而人为使该基因敲除小鼠发生获得性基因突变后LVH仍可发生[14]。
近期基础及临床研究结果表明在肾功能正常的情况下FGF-23与LVH的发生及严重程度相关。在啮齿类动物的研究中发现FGF-23介导的LVH的发生与是否存在肾脏疾病无关[13]。Gutiérrez等[15]对162例CKD患者及58例非CKD患者的研究显示FGF-23升高与超声心动图LVH及左心室质量指数存在独立相关性，更为重要的是与CKD存在与否无关。此外，Mirza等[16]对795例瑞典老年人群进行的一项前瞻性队列研究表明在CKD患者与普通社区人群中，FGF-23与左室质量指数及LVH、左心室几何结构异常即向心性肥厚的发生，均存在相关性。Shibata等[17]测定了100位不需进行长期血液透析治疗的心脏科住院患者血浆FGF-23水平，其与左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低及左室质量指数升高显著相关，而与肾功能及其他钙磷代谢相关参数無关。
3 FGF-23与动脉粥样硬化
先前研究指出FGF-23的异常表达在动脉粥样硬化的发病机制中起重要作用[18-19]。Silswal等[18]研究发现，FGF-23通过降低一氧化氮的生物利用度增加过氧化物的产生，导致大鼠主动脉发生内皮功能障碍。Jimbo等[19]的试验研究发现FGF-23通过促进成骨细胞分化使磷酸诱导的血管钙化加重，该作用与细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2）途径有关。
临床研究亦指出FGF-23的异常高表达与动脉粥样硬化的发病相关。Hu等[20]采用Framingham危险评分评估存在低-中度心血管疾病风险的中国男性血清FGF-23水平与颈动脉内膜中层厚度呈正相关。因此，FGF-23有可能作为Framingham危险评分的补充参数，有助于确定亚临床动脉粥样硬化的存在。Shah等[21]对北曼哈顿人群进行的一项研究表明FGF-23水平升高与颈动脉粥样硬化斑块的发生及面积（颈动脉斑块负荷）密切相关。
此外，尚有研究显示，FGF-23在冠状动脉粥样硬化及冠心病的发生、冠脉病变严重程度及临床预后方面可能具有重要作用。Hu等[22]对167名男性和87名绝经后女性进行冠状动脉造影检查，发现其血清FGF-23水平在冠脉单支病变者高于无冠脉病变者，在多支病变者升高更为显著；对存在狭窄的冠脉进行计数，显示FGF-23水平与累计冠脉病变支数有关。Parker等[23]对833例稳定型冠心病患者进行平均约6年的随访，结果表明FGF-23含量最高组发生死亡及心血管疾病事件的风险两倍高于FGF-23水平最低组，该结果提示FGF-23水平升高与稳定型冠心病患者死亡及心血管疾病事件发生相关。
4 FGF-23与高血压
近期有动物实验资料显示，FGF-23升高与矿物质代谢异常、血容量增加及高血压有关[24-25]。Andrukhova等[24]研究指出，FGF-23直接调节肾远曲小管钠氯协同转运蛋白（Na-Cl-cotransporter，NCC），该作用通过FGF受体/α-Klotho复合物实现。FGF-23是调控肾脏钠重吸收及血容量的重要调节因子，且与高血压、LVH的发生有关。社区人群动脉粥样硬化风险研究（atherosclerosis risk in communities study，ARIC研究）中，7948位基线水平无高血压的中年男性和女性平均随访5年，结果显示27%（2152/7948）入选者发生高血压，尽管血浆FGF-23水平与高血压的发生存在非线性关系，但在FGF-23水平处于最高十分位数组发生高血压的风险显著增加[25]。目前尚未明确FGF-23是否与非CKD患者高血压的发生发展有关，其生物学机制是否涉及矿物质代谢异常及心脏、血管的结构异常，有待进一步研究证实。
5 FGF-23与心力衰竭
5.1 FGF-23与急性心力衰竭
Andersen等[26]对21例急性失代偿性心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）患者及19例健康对照者检测血浆FGF-23、氨基末端B型利钠肽（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）及估测肾小球滤过率（estimated glomerular filtratioate，eGFR），同时对左室心肌活检标本测定FGF-23基因表达和分布。该研究结果提示，ADHF患者血浆FGF-23水平显著高于对照组，且与eGFR、NT-proBNP、左室射血分数或年龄无相关性，对心肌组织进行定量基因表达测定及免疫染色，显示FGF-23的表达及分布在两组患者中不存在差异。
5.2 FGF-23与慢性心力衰竭
先前研究指出FGF-23与慢性心力衰竭患者的生化标志物如B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平相关，与超声心动图及有创血流动力学参数亦存在相关性，提示FGF-23可作为慢性心衰患者临床预后的预测因素[27-29]。Plischke等[27]对99例慢性心衰患者随访35个月，以心源性因素住院或死亡为复合观察终点发现FGF-23及血磷水平在达到复合终点的患者中显著升高，Cox回归分析显示FGF-23水平可预测慢性心衰患者全因死亡率，提示FGF-23及血磷水平可作为心衰患者预后评价的独立预测因子。Gruson等[28]对73例射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HF-REF）患者进行6年随访显示，HF-REF患者血浆FGF-23水平显著升高，该研究进一步证实了上述研究结论。此外，在该研究中还指出FGF-23较上述指标（年龄、LVEF、PTH、血钙、血磷、eGFR等）用于预测HF-REF患者发生心血管疾病所致死亡风险的特异性更高。另一项前瞻性研究对154例心衰患者测定血浆FGF-23及BNP，其结果显示FGF-23及BNP水平与平均肺动脉压力和肺毛细血管楔压存在相关性，且与BNP相比，在右心房压力升高的心衰患者中FGF-23水平与临床预后相关性更佳[29]。
然而目前，心衰患者血FGF-23升高的機制尚未明确，尽管慢性心衰患者心肌FGF-23表达与分布特点与急性心衰有相似之处，但有待进一步明确。再者，阻断FGF-23是否有利于逆转左室重构所致心功能异常，尚待进一步的后续研究。
基础及临床研究均证实，FGF-23与心血管疾病如左室肥厚、高血压、颈动脉及冠状动脉粥样硬化及心力衰竭等的发生、病情严重程度及临床预后存在相关性，其机制可能与FGF-23激活RAAS系统、导致炎症过程及血管内皮细胞功能障碍有关，后续相关研究可进一步深入探讨其在心血管疾病发病及治疗中的作用。
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（收稿日期：2017-05-15）