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【摘要】 目的：评价D-Dimer PLUS测定血浆D-二聚体水平联合临床可能性预测量表（Pretest Probability，PTP）评分对静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）的诊断价值。方法：对2005年1月-2008年12月于中山大学附属第一医院就诊疑似诊断VTE的346例患者进行D-二聚体检测及PTP评分，并以影像学检查作为临床确诊手段。结果：应用ROC曲线分析单用血浆D-二聚体水平来诊断VTE时，最佳诊断点为95 μg/L，相应敏感性、特异性及阴性预测值分别为100%、26.25%及100%。以厂家推荐的130 μg/L为诊断点时，相应的阴性预测值仅有81.48%。D-Dimer检测结合PTP评分来诊断VTE时，以130 μg/L为诊断点时的阴性预测值达到了100%。与以95 μg/L为诊断点比较，使更多的人避免了不必要的影像学检查，减少了医疗资源的浪费；单用D-Dimer PLUS检测有漏诊情况，而结合PTP评分则无漏诊。结论：D-Dimer PLUS结合PTP评分对VTE的初筛有较高的诊断价值，对临床快速诊断VTE有较高的应用价值。
【关键词】 静脉血栓栓塞症； D-二聚体； 可能性预测量表
Value Estimation of Plasma D-Dimer Concentration Combination with PTP Scores on Diagnosing VTE/YE Zhuang-jian，LI Jun-xun，NIU Shi-qiong，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（27）：126-130
【Abstract】 Objective：To estimate the value of plasma D-Dimer concentration using D-Dimer PLUS combination with PTP scores on diagnosing VTE.Method：A total of 346 suspected VTE patients in the First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University from January 2005 to December 2008 were tested their plasma D-Dimer concentration using D-Dimer PLUS combination with PTP scores，at the same time，radiological diagnostic techniques are used as the final diagnosing methods.Result：When D-Dimer assay used as stand-alone test，95 μg/L was considered as the optimal cutoff value to diagnose VTE，having a sensitivity，specificity and negative predictive value of 100%，26.25% and 100%，respectively.However，when 130 μg/L，recommended by the manufacturer，was made as the cutoff value to diagnose VTE，the negative predictive value was only 81.48%.When combining D-Dimer PLUS with PTP scores，130 μg/L was considered as the optimal cutoff value to diagnose VTE，having a negative predictive value of 100%.Compared with 95 μg/L plasma D-Dimer concentration，taking 130 μg/L as the cutoff value was able to avoid more unnecessary radiological techniques and reduce the waste of resources.In fact，missed diagnosis exist when D-Dimer was used as stand-alone test，however，if combined with the PTP scores，all missed diagnosis would be avoided.Conclusion：D-Dimer PLUS combined with PTP score has higher diagnostic value for the initial screening of VTE，and has a higher application value in the rapid diagnosis of VTE.
【Key words】 Venous thromboembolism； D-Dimer； Pretest probability
First-author’s address：The First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.27.036
靜脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PE）和深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）两种临床表现。DVT常见于下肢，表现为腿疼、下肢无力、肿胀、压痛、皮肤发绀以及皮下静脉曲张。深部静脉血栓一旦形成，容易经静脉回心进而引起PE。PE在临床上多无症状，而一旦症状出现，最常见为不明原因的呼吸困难，伴有下肢深静脉血栓形成，呼吸急促、胸痛和心动过速等，这些均表现为致死性的PE。VTE的发病多较隐蔽，致死率高，而与PE相关的致死性VTE多与漏诊相关[1-2]。如果能早期诊断，及时给予溶栓治疗，该病的致死率则大大降低。因此，要提高VTE的诊疗效率，快速诊断是关键。但该病的临床诊断存在以下特点：首先，该病的确诊手段为影像学检查，价格昂贵，耗时且部分检查具有侵入性；其次，该病的临床表现多无特异性，从而导致临床上对大量非VTE患者实施非必要的影像学检查，大大减低了诊断效率。
D-二聚体是凝血酶及因子Ⅻ作用的交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用后的终末产物，只出现在继发性纤溶中。文献[3-7]研究表明，D-二聚体检测不仅能帮助排除、诊断和监测疾病以及引发高凝状态的原因和不良的凝固倾向，而且能在很短的时间内准确地做出VTE的排除诊断，减少患者身体和经济上的损失。因此，D-二聚体对于VTE的快速准确诊断，尤其是对于VTE的排除诊断具有十分重要的临床意义。
然而，D-二聚体用以诊断VTE也有其不足之处。首先，D-二聚体诊断VTE的灵敏度、阴性预测值相对较高，但特异性相对低，容易出现漏诊情况。为进一步提高阴性预测值及特异性，有学者尝试引入临床可能性预测量表（Pretest Probability，PTP）用以评价VTE的可能性，并尝试D-二聚体测定与PTP评分一起[8]，能用于排除急性VTE。文献[9-10]研究还表明，单独的PTP評分或者单独的D-二聚体测定用于确定或者排除VTE的诊断都是不足的，两者结合使用则较有效。另一不足就是D-二聚体的方法学限制。传统的检测方法为ELISA，尽管其与临床相关性较好，但其操作步骤复杂、耗时长，不适用于临床快速诊断。而国际上评价较好的VIDAS DD方法，其检测需专用试剂及仪器，成本较高，不适用于基层医院[11-14]。
本研究引入了一种全自动检测血浆D-二聚体水平的方法，D-Dimer PLUS，其检测步骤简单，耗时短，能与出凝血指标检测同时完成，较适用于临床快速诊断。鉴于目前关于此方法的诊断价值的相关文献较少，笔者尝试评估其对VTE的诊断价值，并将之与PTP评分结合运用，以期提高临床对VTE的诊断效率，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2005年1月-2008年12月于中山大学第一附属医院门诊或病房就诊的疑似诊断VTE的可疑患者346例，其中男213例，女133例，年龄12～86岁，平均（57.5±19.1）岁。其中经影像学检查确诊VTE患者152例，包括PE患者51例，DVT患者101例。
1.2 方法
1.2.1 D-二聚体检测 所有纳入检测的患者均在影像学检查前抽取枸橼酸钠抗凝（BD公司）血4 mL，以3500 r/min，离心10 min，获得贫血小板血浆，以Sysmex CA1500全自动凝血分析仪检测。检测过程及试剂配置严格按照试剂说明书操作。
1.2.2 PTP评分 所有纳入检测的患者均在影像学检查前按照PTP的评分标准进行临床评分，得出VTE的临床概率。评估标准包括（1）3分：深静脉血栓的临床症状和体征（最低限度为下肢肿胀，深静脉触痛）和其他诊断的可能性比PE小。（2）1.5分：心率>100次/min；制动（>3 d）或既往4周内手术；既往PE史或深静脉血栓史。（3）1分：咯血；恶性病变（正在接受治疗，最近6个月内接受治疗或姑息治疗）。该量表经欧洲多中心医疗部门论证可靠[15]。按照PTP评分的标准对疑似VTE的患者进行临床评分计算出VTE的临床概率，临床评分≤4分者为低临床概率，临床评分>4分者为高临床概率。
1.2.3 影像学检查 所有纳入检测患者均以影像学检测为确诊指标，包括超声多普勒、CT及肺动脉造影等。
1.2.4 D-Dimer PLUS与VIDAS DD方法学相关性 选取39例标本同时作D-Dimer PLUS及VIDAS DD检测，以分析两种方法的相关性。所选标本均无溶血、黄疸、脂血等现象。
1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析。计量资料正态分布的用（x±s）表示，比较采用t检验；非正态分布的采用M（Q25，Q75）表示，比较采用秩和检验。D-Dimer PLUS与VIDAS DD方法学相关性分析用Spearman相关分析。D-二聚体检测对VTE的诊断价值评估用ROC曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同性别血浆D-二聚体水平比较 男性患者的D-二聚体为925.0（450.75，1794.75），女性患者的D-二聚体为816.0（460.0，1615.0），两者比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 PE和DVT患者的D-二聚体水平比较 PE患者的D-二聚体为972.0（485.0，1728.0），DVT患者为1029.0（418.75，1988.75），两者比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 使用D-Dimer PLUS检测血浆D-二聚体水平在VTE诊断中的价值评价 曲线下面积为0.729，见图1，显示血浆D-二聚体水平对VTE有较佳诊断效能。最佳诊断点为95 μg/L，相应的敏感性为100%，特异性为26.25%，阴性预测值为100%，见表1。
2.4 使用D-二聚体-PLUS检测D-二聚体结合PTP评分在DVT诊断中的价值评价 诊断点为130 μg/L，相应的敏感性为98.7%，特异性为35.1%，阴性预测值为100%，与厂家的推荐值一致。而单用D-Dimer PLUS检测有3例患者漏诊，单用PTP评分有142例患者漏诊，而D-Dimer PLUS结合PTP评分则无漏诊。
2.5 D-Dimer PLUS与VIDAS相关性比较 39例标本同时检测D-Dimer PLUS及VIDAS DD结果，其相关系数为0.81（P<0.05），见表2。
3 讨论
静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓栓塞（DVT）和肺静脉栓塞（PE），每年在总人群中的发病率约为71/100 000。美国每年有超过60万人罹患症状性VTE，5～20万人死于此病[16]。约1/3的VTE患者伴有肺栓塞，另2/3则为DVT[17]。国内的VTE发病率在文献中报道不一致，但其高危险性已引起重视。VTE的发病多较隐蔽，致死率高，如血液凝块阻塞了血液循环的重要器官，如肾脏、大脑、心脏，就可能发生不可逆的损伤（梗死形成）并导致器官坏死。如果能早期诊断，及时给予溶栓治疗，该病的致死率则大大降低。但该病临床诊断的确诊金标准是影像学检查，价格昂贵且耗时。而且，该病的临床表现多无特异性，其症状和体征与其他许多疾病相重叠，这大大减低了影像学诊断的诊断效率。
目前，D-二聚體常用于帮助排除VTE。然而，由于商品化的试剂对于D-二聚体片段的反应不同，不同厂家对D-二聚体的检测结果并不通用。目前仍无对D-二聚体检测的参考方法[18]。
本研究引入了一种较适合临床快速诊断的D-Dimer PLUS方法，先评估单独使用D-Dimer PLUS对VTE的诊断效率，结果显示，最佳诊断点为95 μg/L，可得到很高的敏感性（100%）和阴性预测值（100%），但特异性相对较低，其原因估计与患者的特征及方法学原因有关。首先，门诊患者中，一般症状较轻，无明显不适或相关体征的患者一般都不能引起重视，不会到大型医院就诊，症状较明显的患者则多选择来本院就诊，造成检测对象中VTE患者较多。其次，临床医生一般对住院患者情况较了解，只对高度疑似VTE或怀疑有纤溶亢进的患者才会进行D-二聚体的测定，这样就在测定前把大部分真阴性的患者筛选掉。此外，D-二聚体检测阳性显示当前机体内含有异常的高水平的纤维蛋白降解产物，它会提示临床医生机体内有重要意义的凝固（血栓）的形成和衰减，但它无法提示形成的特定的地点或原因。D-二聚体升高可能是由于VTE或DIC但也有可能是由于近期的外科手术、外伤或感染。其水平升高同样可见于肝脏疾病、妊娠、痉挛、心脏疾病和一些癌症。D-二聚体浓度又受许多因素影响，升高可见于老年人，假阳性可见于风湿因子水平升高的患者，还有一些物质，如高甘油三脂、脂肪血症、高胆红素及不正确的采集和操作造成的溶血都会造成假阳性。故此，血浆D-二聚体水平的检测对VTE诊断的特异性较低。
本研究同时发现，单独用血浆D-二聚体水平诊断VTE时，以厂家推荐的130 μg/L作为诊断点时，有3例漏诊。3例漏诊病历中，1例患者是由于之前一直使用华法林进行抗凝治疗；另1例患者是由于有陈旧性血栓（DVT后遗症），而对一个有着健康肾功能的个体来说D-二聚体在循环中的半衰期是6 h，因此当患者形成了稳固化的血栓，没有处于活动性的纤维蛋白沉积和纤溶活性状态，将有可能检测不到D-Dimer的升高；第3例患者漏诊原因不明，可能由于个体差异。而单用PTP时有142例漏诊。这可能因为PTP评分是一个主观评分标准，其准确性取决于医者的技术与经验，在各研究中PTP评分的准确性与敏感性差异甚大，如文献[16]发现，低危险性组中PTP评分仅预报了3%的发病率，而实际发病率为12%。根据本研究结果，若将血浆D-二聚体水平检测与PTP联用，其阴性预测值在取值为130 μg/L时可达到100%，与厂家的推荐参考值相符，且无漏诊。而同时，由于D-Dimer PLUS检测D-二聚体有很高的阴性预测值（100%），应用这种方法测出的D-二聚体阴性和低PTP得分的患者不需要进行更进一步的诊断，可以省去许多患者不必要的影像学检查，这对降低患者经济负担及提高VTE的初筛效率很有意义。
需要强调的是，根据国外文献报道，用其他D-二聚体测量方法有更高的敏感性和阴性预测值[12]。如VIDAS DD是目前研究最多的一种检测方法，敏感性很高，与经典ELISA法有很好的一致性。本研究就VIDAS DD进行比较，以分析的38份标本看来，D-Dimer PLUS与VIDAS DD的结果相关性较好。但VIDAS DD试剂费用高，且须用专用仪器进行检测，而Dade Behring公司的D-Dimer PLUS试剂全自动分析操作方便，成本低，不会受到人为因素的影响，既能快速进行单个标本检测又能方便地进行批量检测，无需特殊设备，在进行常规血凝试验的同时就能完成D-二聚体的准确定量测试[19-22]。
理想的VTE筛选试验应该具备快速、准确、简便的特点，根据本研究的结果，D-Dimer PLUS与VIDAS DD的结果相关性高，与PTP联用对VTE的诊断有较高的阴性预测值，十分适用于临床快速诊断VTE。能安全有效的用于VTE的初筛，降低影像学诊断的使用频率，这对于提高临床对VTE的诊断效率有重要意义。
参考文献
[1] Fedullo P F，Tapson V F.The evaluation of suspected pulmonary embolism[J].NEJM，2003，349（13）：1247-1256.
[2] Wells P S，Hirsh J，Anderson D R，et al.Accuracy of clinical assessment of deepvein thrombosis[J].Lancet，1995，345（8961）：1326-1329.
[3] Parent F，Maitre S，Raherison C，et al.Diagnostic value of D-Dimer in patients with suspected pulmonary embolism：results from a multicentre outcome studv[J].Thromb Res，2007，120（2）：195-200.
[4] Vermeer H J，Ypma P，Sjen M J，et al.Exclusion of venous thromboembolism：evaluation of D-Dimer PLUS for the quantitative determination of D-Dimer[J].Thromb Res，2005，115（5）：381-386.
[5] Di N M，Squizzato A，Rutjes A W，et al.Diagnostic accuracv of D.Dimer test for exclusion of venous thromboembolism：a systematic review[J].J Thromb Haemost，2007，5（2）：296-304.
[6] Michiels J J，Gadisseur A，Planken M，et al.Diagnosis of deep vein thrombosis：how many tests do we need[J].Acta Chir Belg，2005，105（1）：16-25.
[7] Curtin N，Highe G，Harris M，et al.Extensive evaluation of the instrumentation laboratorv IL test D-Dimer immunoturb.dimetric assav on the ACL 9000 determines the D-Dimer cutoff value for reliable exclusion of venous thromboembolism[J].Lab Hematol，2004，10（2）：88-94.
[8]胡海澜，廖壮文，杨进顺，等.FG、D一二聚体测定结合WELLS评分对预测下肢深静脉栓塞价值的临床研究[J].国际医药卫生导报，2007，13（16）：5-7.
[9] Reber G，Bounameaux H，Perrier A，et al.Evaluation of advanced D-Dimer assay for the exclusion of venous thromboembolism[J].Thromb Res，2002，107（5）：197-200.
[10] Schutgens R E G，Haas F J L M，Gerritsen W B M，et al.The usefulness of five D-Dimer assays in the exclusion of deep venous thrombosis[J].J Thromb Haemost，2003，1（5）：976-981.
[11] Gosselin R C，Owings J T，Kehoe J，et al.Comparison of six D-Dimer methods in patients suspected of deep vein thrombosis[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2003，14（6）：545-550.
[12] Maskell N A，Butland R J A.Comparison of a quantitative latex and a quantitative ELISA plasma D-Dimer assay in the exclusion of segmental and subsegmental pulmonary embolism[J].Thromb Haemost，2001，86（6）：1580-1582.
[13] Anderson F A，Wheeler H B，Goldberg R J，et al.A population-based Evaluation of D-Dimer PLUS 385 perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.The Worcester DVT Study[J].Arch Intern Med，1991，151（5）：933-938.
[14] Graaf F，Borne H，Kolk M，et al.Exclusion of deep venous thrombosis with D-Dimer testingcomparison of 13 D-Dimer methods in 99 outpatients suspected of deep venous thrombosis using venography as reference standard[J].Thromb Haemost，2000，83（2）：191-198.
[15]周永列.D-二聚體的测定及其临床意义[J].国际检验医学杂志，1996，17（1）：4-6.
[16]胡炜，王勤，傅民魁.矿化液、低浓度氟化物溶液和氟泡沫再矿化作用比较[J].口腔正畸学，2000，7（3）：115-1l7.
[17] Segal J B，Eng J，Tamz U，et al.Review of the evidence on dignosis of deep venous thrombosis and puhnonary embo1ism[J].Ann Fam Med，2007，5（1）：63-73.
[18] Dempfle C E，Zips S，Ergul H，et al.The fibrin assay comparison trial （FACT）.Evaluation of 23 quantitative D-Dimer assays as basis for the development of D-Dimer calibrators[J].Thromb Haemost，2001，85（4）：671-678.
[19] Heaton D C，Billings J D，Hickton C M.Assessment of D-Dimer assays for the diagnosis of deep vein thrombosis[J].J Lab ClinMed，1987，110（5）：588-591.
[20]董雷鸣，卫蓓文.D-二聚体检测方法及其在诊断血栓栓塞疾病中的应用[J].诊断学理论与实践，2004，3（1）：52-54.
[21]余悦心.血浆D-二聚体检测对肺栓塞的诊断价值[J].现代实用医学，2008，11（20）：847-849.
[22]余悦心，朱以军.应用ROC曲线评价血浆D-二聚体检测在肺栓塞诊断中的价值[J].现代中西医结合杂志，2008，17（16）：2536-2537.
（收稿日期：2017-06-21） （本文编辑：邓朝阳）