[摘要] 目的 探讨血浆胱抑素C（Cys C）对冠心病预后的评估价值。 方法 选择2009年4月～2011年3月在莆田学院附属医院经冠脉造影检查确诊为冠心病的患者200例，颗粒增强透射免疫比浊法测定血浆Cys C浓度，对所有患者随访1年，记录终点事件（定义为死亡或心肌梗死）发生情况。 结果 随访1年，有9例患者（4.5%）出现终点事件，多变量Logistic回归分析在调整了传统危险因素以后，Cys C是冠心病不良预后的显著预测因子（log Cys C每增加一个标准差，调整后 OR 1.70，95% CI 1.51～ 1.94）；相对于Cys C最低第四分位数水平（<1.8 mg/L）患者，Cys C最高四分位数水平（>5.4 mg/L）患者1年内发生冠心病不良预后的风险增加7.93倍（调整后OR值7.93，P<0.001）。 结论 Cys C能作为早期预测冠心病患者死亡率、心脏事件的一个独立的评价指标。
[关键词] 胱抑素C；冠心病；预后
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）03-0069-03
慢性肾脏病是被认为是冠心病的独立危险因素。循环中的Cys C能自由通过肾小球滤过，在近曲小管几乎全部被重吸收和降解，且无肾小管分泌，被认为是比肌酐更早期、更准确反应肾损伤的生物标记物。新近研究发现，血清Cys C水平与心血管疾病的发生发展有密切关系。本研究旨在观察Cys C对冠心病1年不良预后的预测价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
连续入选2009年4月～2011年3月期间在莆田学院附属医院心血管内科住院并经冠脉造影确诊为冠心病的患者200例，所有患者均符合WHO冠心病的临床诊断标准。排除标准：重度肾功能不全（估测肾小球滤过率<60 mL/min/1.73m2，用简化MDRD 公式计算）、脑卒中、心力衰竭、感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、代谢性疾病（糖尿病除外）。
1.2 研究方法
记录所有入选患者性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、糖尿病史，择期手术病例于入院后次日清晨空腹采静脉血，急诊病例行急诊冠脉造影前采血，所采集标本送检验科行相关指标检测。血清Cys C 浓度应用颗粒增强透射免疫比浊法检测；血脂、肝肾功能等生化指标应用全自动生化分析仪检测，符合实验室质控标准。采用MDRD公式估算肾小球滤过率（GFR）：eGFR（mL/min·1.73m2）=186×Scr（-1.154）×年龄（-0.203）×（女0.742）×（中国人1.233），其中Scr单位为mg/dL，年龄单位为年。
1.3随访
随访时间从入院时开始定为1年，以电话或门诊复查的方式进行，记录患者心血管事件（包括死亡或心肌梗死）发生情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 13.0 统计软件包进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，方差齐时两两组间比较采用LSD-t 检验，方差不齐时采用Tamhane"s T2 检验。计数资料以百分率表示，多个样本率之间的比较采用χ2 检验。非正态分布的Cys C换算成以10为底的对数。多元逐步回归方法进行多因素分析。P < 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1一般情况
将入院患者按照胱抑素C的四分位水平分为4组：<1.8 mg/L组（n=163），（1.8～3.6） mg/L组（n=16），（3.6～5.4） mg/L组（n=13），≥5.4 mg/L组（n=8）。如表1所示：不同四分位组之间，年龄、男性（%）、收缩压、舒张压、BMI、LDL-c、CHOL差异均无统计学意义。最高四分位组和（或）第三、四分位组吸烟、饮酒、血肌酐均高于最低四分位组；而肾小球滤过率低于最低四分位组，差异有统计学意义（P < 0.05）；第二、三、四分位组尿酸水平均高于第一分位组，差异有统计学意义（P < 0.05）；第三、四分位组血hs-CRP水平均高于第一分位组，差异有统计学意义（P < 0.05）。
表1 入选人群一般情况
注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；BMI：体质量指数；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇；CHOL：总胆固醇；UA：尿酸；Scr： 血肌酐；eGFR： MDRD公式计算肾小球滤过率；与第1四分位组比较，aP < 0.05。
2.2血胱抑素C四分位水平与1年不良事件发生率
随访1年，有9例患者（3.5%）出现终点事件，冠心病1年不良事件发生率随胱抑素C水平升高而增加，各同四分位组发生率依次分别为1.2%、6.25%、15.3%、50%，趋势卡方检验均有统计学意义（P < 0.05）。见图1。
2.3 血胱抑素C四分位水平与冠心病1年内不良事件发生的优势比
为研究血胱抑素C和冠心病预后的关系，Logistic多元回归分析在调整了年龄、性别、SBP、DBP、BMI、吸烟、饮酒、CHOL、血肌酐、eGFR、hsCRP变量以后发现，总体研究人群1年内不良事件发生的危险随胱抑素C水平升高而增加（log Cys C每增加一个标准差，调整后 OR值为1.70，95% CI 1.51～ 1.94）；与最低四分位组相比，最高四分位组发生不良事件的风险增加7.93倍（P < 0.001）。见表2。
3 讨论
胱抑素C（Cystatin C，Cys C） 又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成相对分子质量为13KB非糖基化碱性蛋白质，最重要的生理功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，调节蛋白质的细胞内代谢。新近研究发现，Cys C低下与动脉粥样硬化、动脉瘤及急性心肌梗死密切相关，机制可能与其不能有效对抗组织蛋白酶对动脉弹性蛋白的离解作用有关[1-3]。然而，一些大规模流行病学研究和病例对照研究却显示，血Cys C水平升高才是冠心病发生的独立危险因素[4，5]。
本研究通过对200例冠心病患者前瞻性随访1年发现，基线血胱抑素C水平对冠心病不良预后有显著预测作用，Cys C>5.4 mg/L较<1.8 mg/L患者，1年内发生死亡或心肌梗死的风险增加7.93倍，而且这种预测作用独立于hsCRP、血肌酐、eGFR等传统危险因素，这和国外的一些研究结果一致。Ix等[6]对990例门诊冠心病患者中位随访37个月发现，在调整传统心血管危险因素以后，Cys C水平升高增加全因死亡、心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中复合终点）和心衰发生风险，并且这种预测能力和GFR水平以及是否合并微量白蛋白尿无关。Keller等[7]对1827例冠心病患者中位随访3.65年，66例患者出现心血管死亡，经对数转换、标化的Cys C与心血管死亡相关（HR：1.94，95%，CI： 1.59～2.37，P < 0.001），Cys C水平在最高四分位数患者死亡风险是Cys C水平在其他三个四分位数患者的3.87倍（95% CI：2.33～6.42；P < 0.001），这种相关在校正了其他传统的危险因素和NTpro-BNP以后仍然存在，而血肌酐与死亡风险无相关。Koenig等[8]研究发现Cys C水平升高与冠心病患者第二次心血管事件风险相关，研究纳入了1033例30～70岁冠心病患者，观察比较血肌酐、肌酐清除率、Cys C对第二次心血管事件的预测价值。随访33.5个月发现，仅Cys C水平与第二次心血管事件明显相关（P < 0.000 1）；多因素回归分析调整了传统危险因素、冠心病严重性、糖尿病史、接受血管紧张素转换酶抑制治疗和C反应蛋白以后，基线Cys C水平在最高五分位组者（>1.24 mg/L）较最低五分位数者（≤0.91 mg/L）第二次心血管事件风险增加1.27倍。此外，Jernberg等[9]和Manzano-Fernández S等[10]研究一致发现，血Cys C升高与非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者死亡风险增加相关，可以在GRACE风险评分基础上轻微提高预测不良事件的能力，有助于对可疑或确诊为NSTE-ACS患者的早期危险分层。
Cys C对冠心病不良预后的预测机制目前不甚清楚，本研究通过多元Logistic回归分析在调整了血肌酐、eGFR、hsCRP变量以后发现，Cys C是冠心病短期不良事件的独立预测因子，提示肾功能不全或炎症不能完全解释胱抑素的预测机制。然而，PRIME研究[4]中Cys C预测冠心病发生的作用在加入了C 反应蛋白这一因素后被弱化，研究者据此认为Cys C 可能参与了动脉粥样硬化的炎症过程。也有一些研究[10-12] 则认为Cys C对冠心病患者的预后价值可能与斑块负荷增加有关，而与冠脉狭窄程度无关，具体机制有待更为深入的研究。
本研究虽为前瞻性队列研究，但研究人群地域局限，研究例数特别是高危人群例数少，随访时间短，且缺乏正常健康人群作为对照组，因此本研究结果是否适用于其它人群有待更为大型的临床试验进一步验证。未来研究有必要致力于包括肾功能金标准的测量和大范围的传统与非传统心血管危险因素的相关性的调查，以进一步明确Cys C的心血管预后价值。
[参考文献]
[1] Shi GP，Sukhova GK，Grubb A，et al. Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms[J]. J Clin Invest，1999，104（9）：1191-1197.
[2] Lindholt JS，Erlandsen EJ，Henneberg EW. Cystatin C deficiency is associated with the progression of small abdominal aortic aneurysms[J]. Br J Surg，2001，88（11）：1472-1475.
[3] Sukhova GK，Wang B，Libby P，et al. Cystatin C deficiency increases elastic lamina degradation and aortic dilatation in apolipoprotein E-null mice[J]. Circ Res，2005，96（3）：368-375.
[4] Luc G，Bard JM，Lesueur C，et al. PRIME Study Group. Plasma cystatin-C and development of coronary heart disease：The PRIME Study[J]. Atherosclerosis，2006，185（2）：375-380.
[5] Koc M，Batur MK，Karaarslan O，et al. Clinical utility of serum cystatin C in predicting coronary artery disease[J]. Cardiol J，2010，17（1）：374-380.
[6] Ix JH，Shlipak MG，Chertow GM，Whooley MA. Association of cystatin C with mortality， cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disease： data from the Heart and Soul Study[J]. Circulation，2007，115（2）：173-179.
[7] Keller T，Messow CM，Lubos E，et al. Cystatin C and cardiovascular mortality in patients with coronary artery disease and normal or mildly reduced kidney function： results from the AtheroGene study[J]. Eur Heart J，2009，30（3）：314-320.
[8] Koenig W，Twardella D，Brenner H，Rothenbacher D. Plasma concentrations of cystatin C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events： more than simply a marker of glomerular filtration rate[J]. Clin Chem， 2005，51（2）：321-327.
[9] Jernberg T，Lindahl B，James S，et al. Cystatin C：a novel predictor of outcome in suspected or confirmed non-ST-elevation acute coronary syndrome[J]. Circulation，2004，110（16）：2342-2348.
[10] Manzano-Fernández S，López-Cuenca A，Januzzi JL，et al. Usefulness of β-trace protein and cystatin C for the prediction of mortality in non ST segment elevation acute coronary syndromes[J]. Am J Cardiol，2012，110（9）：1240-1248.
[11] Niccoli G，Conte M，Della Bona R，et al. Cystatin C is associated with an increased coronary atherosclerotic burden and a stable plaque phenotype in patients with ischemic heart disease and normal glomerular filtration rate[J]. Atherosclerosis，2008，1989（2）：373-380.
[12] 李庆，王聪霞，董 新，等. 血清胱抑素C、高敏C 反应蛋白与冠状动脉粥样硬化斑块负荷的关系[J]. 西安交通大学学报（医学版），2012，33（1）：43-47.
（收稿日期：2012-12-10）