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【摘要】 目的：分析肝病患者血浆MMP-3、TIMP-1、u-PA和u-PAR水平变化与临床意义。方法：选取2012年10月-2014年10月笔者所在医院收治的60例乙型肝炎后肝硬化患者临床资料，其中代偿期组30例、失代偿期组30例；同期选取60例乙型肝炎后肝癌组患者、60例正常对照组对象；通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆，对比MMP-3、TIMP-1、u-PA和u-PAR水平变化。结果：肝硬化患者血浆u-PA 、u-PAR水平明显升高（P<0.05）；肝硬化代偿期患者MMP-3 水平明显增高（P<0.05）；肝硬化失代偿期组患者u-PA、TIMP-1、TIMP-1/MMP-3水平明显升高（P<0.05）。肝癌患者血浆u-PA、u-PAR、TIMP-1/MMP-3水平明显升高（P<0.05）。肝癌患者各血浆水平明显升高（P<0.05）。肝癌患者TIMP-1、TIMP-1/MMP-3水平明显升高（P<0.05）。结论：肝病患者血浆MMP-3、TIMP-1、u-PA和u-PAR水平与疾病病理进程紧密相关，必须严格掌握各项检测指标，为临床诊治提供充分的依据。
【关键词】 肝病； 血浆； MMP-3； TIMP-1； u-PA； u-PAR
中图分类号 R333.4 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2015）7-0089-02
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.07.043
细胞与分子间相互作用将会形成乙型肝炎后肝硬化和肝癌[1]，造成肝细胞外基质产生大量纤维蛋白沉积，甚至会产生肝脏组织结构畸变。为了分析肝病患者血浆MMP-3、TIMP-1、u-PA和u-PAR水平变化与临床意义，2012年10月-2014年10月笔者所在医院采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定型肝炎后肝硬化患者、乙型肝炎后肝癌患者、正常体检者的血浆水平变化，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年10月-2014年笔者所在医院收治的60例乙型肝炎后肝硬化组患者，均符合病毒性肝炎的诊断标准[2]，男36例，女24例；年龄35～74岁，平均（50.22±5.33）岁；其中代偿期组30例，失代偿期组30例。同期选取经病理学确诊的60例乙型肝炎后肝癌组患者，男37例，女23例；年龄36～75岁，平均 （51.57±5.21）岁。选取60例正常对照组对象，男34例，女26例；年龄35～76岁，平均（50.36±5.79）岁。研究对象均排除器质性病变者、炎症感染者等，三组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
清晨空腹抽取三组研究对象静脉血1.8 ml，加入0.109 mol/L枸橼酸钠溶液0.2 ml抗凝剂试管，第一时间分离血浆后，将其置于-70 ℃低温冰箱待测。选择酶联免疫吸附法行测定MMP-3、TIMP-1、u-PA、u-PAR等。
1.3 统计学处理
采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与正常对照组对比，乙型肝炎后肝硬化组患者血浆u-PA、u-PAR水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；肝硬化代偿期组患者MMP-3趋于增高趋势。两组研究对象对比，差异无统计学意义（P>0.05）；与代偿期组对比，肝硬化失代偿期组患者各血浆水平明显升高（P<0.05）。与正常对照组对比，肝癌患者血浆u-PA、u-PAR、TIMP-1/MMP-3水平明显升高（P<0.05）；但MMP-3水平对比，差异无统计学意义（P>0.05）。与肝硬化代偿期组对比，肝癌患者各血浆水平均明显升高（P<0.05）。与肝硬化失代偿期组对比，肝癌患者TIMP-1、TIMP-1/MMP-3水平明显升高（P<0.05）；u-PA、u-PAR、MMP-3水平对比，差异无统计学意义（P>0.05），详见表1。
3 讨论
乙型肝炎后肝硬化和肝癌的病理变化，主要在于肝细胞外基质合成增多，而在肝内过渡沉积所致。在基质金属蛋白酶家族（MMPs）作用的影响下，ECM将会产生降解过程。在TIMP-1水平调节的影响下，酶活性可能会对纤溶酶原向纤溶酶的转化产生阻断影响，从而抑制MMPs的活性、ECM的降解等[3]。根据结构及特异性底物，MMPs家族中的MMP3属于基质溶解酶，可降解蛋白多糖、胶原、各蛋白等构成ECM的主要成分。
相关研究表明，随着肝纤维化的进展MMP-3减少，慢性肝疾、肝硬化组、肝癌组患者血清MMP-3浓度分别是正常对照组的55%、53%、46%[4]。以上研究表明，与正常对照组对比，肝硬化代偿期患者血浆MMP-3水平升高（P<0.05），肝硬化失代偿期患者和肝癌患者无变化（P>0.05）。TIMPs作为活性多肽，其功能主要表现为抑制MMPs，结合酶原阻止其活化，从而有效抑制ECM降解。
杨文等[5]通过酶联免疫吸附法进行肝活检，结果表明，慢性活动性肝炎患者肝组织内TIMP-1水平明显高于对照组的3倍，肝硬化升高4.1倍，血清与肝脏的TIMP-1水平明显相关，提示血清TIMP-1可反映肝脏TIMP-1变化。以上研究表明，肝硬化代偿期患者血浆TIMP-1水平与正常对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），血浆TIMP-1、TIMP-1/MMP-3水平等方面，肝硬化失代偿期、肝癌患者均明显高于正常对照组（P<0.05）。血浆MMP-3、TIMP-1、TIMP-1/MMP-3水平与乙型肝炎后肝硬化、肝癌的发生紧密相关，破坏正常肝组织结构而造成肝脏功能损害。
u-PA具备不同的生物学效应[6]，在ECM的降解级联反应中起到不可或缺的参与作用。u-PA与纤维蛋白亲和力较低，可通过细胞膜上u-PAR对纤溶酶、MMP-3产生激活作用，最终降解ECM。MMP-3与u-PA纤溶途径出来激活状态，也在多种疾病的病理生理过程起到至关重要的参与作用。u-PA来源于组织细胞分泌，u-PAR在体内多种细胞均有表达，当组织病变时，u-PA、u-PAR等因子表达和释放均会增高。相关研究表明，肝硬化进展进程与肝硬化患者血浆u-PA和u-PAR水平升高紧密相关，可能为肝硬化的一种代偿性机制，但u-PA表达仍不足[7]。以上研究表明，乙型肝炎后肝硬化代偿期u-PA和u-PAR水平略高，失代偿期血浆患者u-PA和u-PAR水平升高较为显著。可见，血浆u-PA、u-PAR水平与肝硬化程度密不可分，必须加强各指标观察。肝细胞外基质讲解、炎症病变过程与肝硬化失代偿期的u-PA纤溶紧密相关，成为评估肝硬化进展的重要指标。
张虹等[8]报道，u-PA和u-PAR在肝细胞癌组织中的表达增高，可能促进了肝细胞癌的病理过程进展。本研究结果表明，乙型肝炎后肝癌组患者血浆u-PA、u-PAR水平明显升高（P<0.05），但与肝硬化失代偿期组比较差异无统计学意义（P>0.05）。可见，肝癌患者血浆u-PA和u-PAR水平升高明显，u-PA介导的纤溶、MMPs体系活动具有明显的活越性。以上研究表明，肝硬化失代偿期和肝癌患者各血浆水平随病情进展而逐渐增高。综上所述，MMP3、TIMP-1、u-PA、u-PAR等指标具有重要的临床应用价值，正确反映乙型肝炎后肝硬化和肝癌发展病理，精确评估患者预后情况。
参考文献
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（收稿日期：2014-11-28） （编辑：程旭然）