[基金项目] 国家自然科学基金（81070163/H0206）
[摘要] 目的 探讨曲美他嗪对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术相关心肌缺血再灌注损伤及预后的影响。 方法 选择94例择期PCI术冠心病患者，随机分为研究组和对照组，各47例，研究组在对照组常规治疗基础上于术前3d开始口服曲美他嗪至术后维持，比较两组手术前后血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP水平，术后12个月随访心血管不良事件发生情况。结果 两组术后血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP水平均显著升高（P ＜0.05），但研究组术后各时点血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP水平均显著低于对照组（P ＜0.05）。经Kaplan-Meier生存曲线法计算，研究组和对照组术后12个月无心血管不良事件，生存率分别为85.23%和64.39%（P ＜0.05）。研究组患者无明显不良反应。 结论 曲美他嗪对PCI术缺血再灌注造成的心肌损伤有保护作用，可减少近期心血管不良事件发生，长期服用安全性好。
[关键词] 曲美他嗪；经皮冠状动脉介入治疗；缺血再灌注；心肌损伤；预后
[中图分类号] R541[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701（2014）19-0004-04
Effect of trimetazidine for PCI were related myocardial ischemia-reperfusion injury and prognosis
JIANG Liuxia1 FU Guosheng2 SHOU Ye3
1.Dispensary for Western Medicine, Zhejiang Chinese Medical University Third Affiliated Hospital, Hangzhou 310005, China; 2.Department of Cardiology, Sir Run Run Shaw Medicine Affiliated to Medical College of Zhejiang University, Hangzhou 310016, China; 3.Department ofFunctional Check, Zhejiang Provincial Tongde Hospital, Hangzhou 310000, China
[Abstract] Objective To investigate the effect of trimetazidine on PCI, myocardial ischemia and reperfusion-related injury and prognosis. Methods A total of 94 cases of coronary heart disease patients undergoing elective PCI were randomly divided into study group and the control group , 47 cases in the control group, the study group on the basis of conventional therapy before surgery 3d start giving oral trimetazidine to maintain postoperative two groups were compared before and after surgery serum cTnI, CK-MB, MDA, CRP levels and after 12 months follow-up of cardiovascular adverse events were observed. Results The postoperative serum cTnI, CK-MB, MDA, CRP levels were significantly higher (P ＜0.05), but the study group at all time points in the postoperative serum cTnI, CK-MB, MDA, CRP levels were significantly lower in the control group (P ＜0.05). The Kaplan-Meier survival curve method , the study group and the control group after 12 months without cardiovascular adverse event rates were 85.23% and 64.39% , study group had no adverse cardiovascular event-free survival were significantly higher (P ＜0.05). Study group patients with no significant adverse reactions. Conclusion Trimetazidine has a protective effect on PCI myocardial ischemia-reperfusion injury, reducing the near future to improve the prognosis of cardiovascular adverse events , long-term use good security.
[Key words] Trimetazidine; Percutaneous coronary intervention; Ischemia-reperfusion; Myocardial injury; Prognosis
冠心病是全球致死率最高的疾病，我国冠心病的发病率逐年升高，其所导致的心血管不良事件甚至死亡严重威胁患者的生命健康。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠状动脉狭窄、阻塞所导致疾病的有效手段，但缺血再灌注引起的心肌损伤是常见的并发症，并可能增加预后心血管不良事件及死亡的危险性[1]。曲美他嗪是欧洲心脏学会专家组建议的一种具有抗心绞痛作用的哌嗪类衍生物，对心肌损伤具有潜在保护作用[2]。本研究对长期服用曲美他嗪对PCI术后心肌缺血再灌注损伤及术后12个月内心血管不良事件发生的影响进行观察，探讨曲美他嗪的心肌保护作用。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2009年7月~2011年7月在浙江中医药大学附属第三医院择期行PCI术的冠心病患者。纳入标准符合稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛诊断；CCS心绞痛分级Ⅱ~Ⅳ级；冠状动脉造影提示单支或多支血管病变，至少1处狭窄≥75%；知情同意。排除标准：术前肌钙蛋白（cTnI）＞0.03μg/L；术前已使用曲美他嗪；不能耐受氯吡格雷或阿司匹林；急性心肌梗死；先天冠状动脉畸形或先天性心脏病；既往风湿性心脏病、肥厚型心肌病、Ⅲ~Ⅳ级心力衰竭；合并恶性肿瘤、急性感染、肝肾功能不全、精神障碍。剔除标准：未能成功完成PCI术患者。符合标准纳入患者94例，年龄39~73岁，平均（57.93±8.37）岁，男62例，女32例。
1.2分组及治疗方法
依据服药不同分为研究组和对照组各47例，两组均接受常规抗凝、抗血小板、硝酸酯、他汀类、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等药物治疗，治疗组在此基础上于PCI术前3d口服曲美他嗪（施维雅(天津)制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20055465）20mg/次，3次/d，PCI术后长期口服曲美他嗪20mg/次，3次/d。对照组仅常规治疗。
1.3研究方法
两组患者在PCI术前、术后6h、12h、24h分别抽取空腹外周静脉血3mL,采用化学发光酶联免疫法检测血清cTnI、肌酸激酶同工酶（CK-MB），酶联免疫吸附法检测血清丙二醛（MDA）、C反应蛋白（CRP）。收集两组临床基线资料，包括年龄、性别、体质指数（BMI）、合并糖尿病、高血压、高脂血症及冠心病家族史、吸烟、心绞痛分型、CCS心绞痛分级、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末内径（LEVDd）、左室收缩末内径（LVESd）。术后随访12个月，观察药物不良反应，以再发心绞痛、心肌梗死或死亡等心血管不良事件为终点。
1.4诊断标准
稳定性心绞痛诊断标准依据2007年中华医学会心血管病学分会制定的“慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南”[3]。不稳定性心绞痛诊断标准依据2007年中华医学会心血管病学分会制定的“不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南”[4]。
1.5统计学处理
数据采用SPSS18.0软件进行统计学分析，计数资料用相对数表示，采用χ2检验，计量资料进行方差齐性检验，正态分布计量资料用（x±s）表示，采用t检验，非正态分布采用中位数（Me）表示，采用非参数检验，随访期间心血管无不良事件生存率采用Kaplan-Meier生存曲线法计算，组间比较采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组临床基线资料比较
两组患者年龄、性别、BMI、心绞痛分型、CCS心绞痛分级、LVEF、LEVDd、LVESd、冠心病家族史、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟等临床基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 两组临床基线资料比较
2.2两组PCI术前后血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP比较
两组术后血清cTnI水平均显著升高（P＜0.05），但研究组在术后各时点血清cTnI水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表2。
两组术后血清CK-MB水平均显著升高（P＜0.05），但研究组在术后各时点血清CK-MB水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表3。
表3 两组血清CK-MB水平比较（x±s,U/L,n=47）
两组术后血清MDA、CPR水平均显著升高（P＜0.05），但研究组在术后各时点血清MDA、CPR水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表4~5。
表5 两组血清CRP水平比较（x±s,mg/L,n=47）
2.3两组术后心血管不良事件发生率比较
研究组术后随访12~15个月，对照组术后随访12~14个月，术后12个月内研究组8例发生心血管不良事件，其中再发心绞痛8例，无心肌梗死或死亡病例，对照组17例发生心血管不良事件，其中再发心绞痛14例，3例心肌梗死，无死亡病例。经Kaplan-Meier生存曲线法计算，研究组和对照组术后12个月无心血管不良事件，生存率分别为85.23%和64.39%（χ2=5.323，P＜0.05），见图1。
图1 两组生存曲线比较
2.4药物安全性
研究组患者曲美他嗪耐受性良好，3例出现轻微腹胀，自行缓解，余患者无明显不适。
3讨论
冠心病患者存在1支或多支血管狭窄、阻塞导致心肌细胞供血不足，引起心绞痛、心肌梗死等一系列临床症状，甚至猝死。PCT术通过介入的手段扩张血管，放置支架以改善心肌血液循环，但书中球囊扩张和支架放置过程中导致狭窄支和邻近支闭塞或痉挛，扩张压力过大或造成血管壁损伤可能造成短暂的心肌缺血和微循环障碍，再通后还原性辅酶Ⅰ、Ⅱ氧化及黄嘌呤氧化反应产生大量氧自由基，极易形成再灌注损伤导致心肌细胞坏死，炎症反应损伤也是机制之一[5-7]。实验室检验可见心肌损伤标志物如cTnI、CK-MB等水平升高，发生率约为15%[8]，这种升高将在术后一段时间内回落，心功能、心电图并不见明显改变，也无临床症状，但心肌损伤标志物升高的患者术后再发心血管不良事件死亡均较未升高患者明显增加，影响中、长期预后[9]。
曲美他嗪是一种哌嗪类衍生物，可以通过抑制长链脂肪酸氧化、刺激葡萄糖氧化、改变心肌细胞有氧代谢途径，提高氧利用率，增加三磷酸腺苷生成效率，通过减少钙在线粒体内积聚，抑制Ca2+平升高引起的线粒体肿胀，并促使自由基清除酶活力提高，抑制过氧化反应，稳定线粒体膜结构，从而保护线粒体结构和功能的完整，在细胞水平发挥心肌保护作用[10,11]。临床上可应用于心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病、慢性充血性心力衰竭等冠心病治疗，改善心肌缺血症状，提高心功能，并可应用于介入手术中。
研究组稳定性及不稳定性心绞痛患者在PCI术前给予曲美他嗪口服，提前储备心肌抗缺氧能力，术后仍持续给药，以保证药物作用的维持，结果显示，研究组和对照组临床基线资料具有可比性，在不同治疗方案下，研究组患者术后血清心肌损伤标志物cTnI、CK-MB水平虽然仍呈现升高趋势，但升高幅度远低于对照组，并且术后6h升高趋势放缓，两组术后12h血清CK-MB水平已逐渐回落，但研究组依然维持低于对照组的显著优势。曲美他嗪术前提前服用及术后维持应用在术后早期获得了良好的心肌保护效果，心肌细胞坏死现象明显减轻。
MDA是脂质过氧化代谢产物，具有显著的毒性作用，是反应自由基水平和细胞损伤程度的指标之一，PCI术后由于大量氧自由基产生，脂质迅速发生过氧化反应，MDA水平显著升高[12]。本研究结果显示，研究组血清MDA水平升高幅度显著低于对照组，术后12h自由基清除能力明显提高，MDA水平明显下降。表明曲美他嗪在心肌缺血再灌注过程中改善心肌氧利用途径，减少自由基的产生从而抑制MDA等毒性代谢产物生成，减少再灌注损伤，术后持续用药能有效提高自由基清除效率，促进心肌细胞恢复[13]。CRP是炎症性反应的主要标志物，CRP参与动脉粥样硬化过程和冠心病的形成过程，并可以反应急性损伤等急性反应的发生及强度。有研究显示，曲美他嗪能降低心绞痛患者CRP水平[14]。PCI术后，研究组血清CRP水平升高得到明显的遏制，较对照组存在显著优势。表明曲美他嗪有效减轻心肌细胞损伤程度。
心肌缺血再灌注损伤与预后有关，患者在心肌血运重建后仍需抗心绞痛药物治疗，控制心绞痛症状的发生，曲美他嗪是一种有效的抗心绞痛药物。国外临床研究显示，PTCA术后服用曲美他嗪，能减少心绞痛发作次数，也可减少PCI术后心绞痛发生率[16]。本研究在术后12个月的随访中发现，研究组持续长期服用曲美他嗪，再发心绞痛累计发生率明显低于对照组，并无更严重的心肌梗死或死亡病例，对照组不仅有较高的再发心绞痛累计发生率，还有3例发生心肌梗死。两组术后12个月无心血管不良事件生存率比较，研究组显著高于对照组，分别为85.23%和64.39%。表明曲美他嗪术后长期服用能有效维持对心肌的保护作用，减少缺血性心脏事件的发生[17,18]，改善PCI术预后。总之，曲美他嗪对PCI术缺血再灌注造成的心肌损伤有保护作用，可减少近期心血管不良事件发生，长期服用安全性好。
[参考文献]
[1]Kamel Masmoudi，Hei Masson，Valérie Gras，et al. Extrapyramidal adverse drug reactions associated with trimetazidine: A series of 21 cases[J]. Fundamental & Cinical Pharmacology，2012，26（2）：198-203.
[2]江明宏，王霞，刘亚忠，等. 曲美他嗪对缺血性心肌病患者心功能的影响[J]. 中国循证心血管医学杂志，2013，9（4）:380-382.
[3]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（3）：195-206.
[4]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（4）：295-304.
[5]周大亮，于熙滢，于丽芳，等. 曲美他嗪对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤保护作用[J]. 中国医师杂志，2013，15（4）：457-460.
[6]Liu X，Gai Y，Liu F，et al. Trimetazidine inhibits pressure overload-induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase-ROS-CTGF pathway[J]. Cardiovascular Research，2010，88（1）：150-158.
[7]Jiao Li Jie， Quan Jianxiu， Du Mei Liu. Chemiluminescence determination of trimetazidine via inducing the aggregation of gold nanoparticles[J]. Spectrochimica Acta.Part A，Molecular and Biomolecular Spectroscopy，2013，114（4）：33-37.
[8]周大亮，于丽芳，魏林，等. 曲美他嗪后处理对心肌缺血再灌注损伤大鼠细胞凋亡的保护性作用[J]. 中华老年多器官疾病杂志，2013，11（9）：718-721.
[9]De la Cruz Rodriguez LC，Araujo CR，Posleman SE. Attenuation of gentamicin-induced nephrotoxicity: trimetazidine versus N-acetyl cysteine[J]. Journal of Applied Toxicology，2010，30（4）：343-353.
[10]T Creagh，D Lanigan，J Dolan，et al. Pharmacological manipulation of acute cyclosporin ischemic renal injury with trimetazidine[J]. The Journal of Urology，1993，149（4）：915-917.
[11]徐伟丽，曹磊. 曲美他嗪治疗慢性心力衰竭效果观察[J]. 中国医药，2013，8（9）：1214-1215.
[12]许晓晗，张维君，周玉杰，等. 曲美他嗪对经皮冠状动脉介入治疗相关心肌损伤及术后左心功能的影响[J]. 中华心血管病杂志，2013，41（3）：205-209.
[13]傅国栋，吴苏振. 曲美他嗪联合胺碘酮治疗缺血性心力衰竭并发室性心律失常的疗效及对QT离散度的影响[J]. 浙江临床医学，2013，22（6）：829-830.
[14]李彦，王明晓，吴迪，等. 曲美他嗪对冠脉造影正常的女性心绞痛患者血管内皮功能的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（3）：291-292.
[15]Gerez Fernandes， Martins Aristarco Gonalves de. Trimeta zidine on ischemic injury and reperfusion in coronary artery bypass grafting[J]. Arquivos Brasileiros De cardiologia，2011，97（3）：209-216.
[16]Cristiana Vitale，Ilaria Spoletini，Walter Malorni，et al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina-The VASCO-angina study[J]. InternationalJournal of Cardiology，2013，168（2）：1078-1081.
[17]唐阳峰，苏伟青，黄子红. PCI术后心肌缺血再灌注损伤运用曲美他嗪临床研究[J]. 当代医学，2012，18（32）:50-51.
[18]吴锦波，吴平生. 心肌缺血/再灌注损伤与细胞凋亡[J]. 医学综述，2011，17（19）:87-89.
（收稿日期：2013-11-22）