诺思兰德 为自己造血

许松山,北京诺思兰德生物技术股份有限公司董事长兼总经理。1960年生于吉林省,1983年毕业于延边大学医学院,医学学士,毒理学硕士,副主任医师,执业药师。曾就职延边大学医学院讲师、吉林化工职业病研究所所长、吉林亚泰(集团)公司副总裁。

2003年冬天,许松山和他的研发团队租下了燕郊一家已经倒闭药厂的车间,靠几片电暖气取暖,完成了自己生物工程技术的验证性测试和样品的有效性判定。2004年6月3日,诺思兰德生物技术有限责任公司现为股份有限公司在北京中关村生物医药园成立,公司以心血管、肿瘤和自身免疫性疾病为主要方向,特别专注于研制和生产蛋白类和基因治疗类生物工程药物。

在诺思兰德成立之前,许松山花了三年时间筹备技术、资金和人员。他一方面利用一些大学的实验室做验证性的实验来探索药品的可行性,另一方面积极筹备资金,招募核心技术人员。在此期间,他们完成了自己的技术平台建设,并且筹集到770万元资金。

诺思兰德的核心技术平台有两个:一是通过DNA重组技术得到两个基因重组后表达产物,即具有针对性功能的蛋白;二是利用裸质粒作为基因载体将外源基因送入受体细胞。许松山的技术并没有太多的独创性,但他认为,能把理论应用化了才是自己的技术。“我们四年开发了五个药品,都是围绕我的核心技术平台来的。同样的技术可以衍生出不同的产品”,许松山说。现在诺思兰德的技术已经能支撑其药品生产规模的需求。

诺思兰德的发展方向很明确,就是做蛋白质类DNA药品研发。

独立知识产权产品如何炼成

生物医药是一个发展周期很长的产业,诺思兰德正在研发五个具有独立知识产权的生物新药,其中“重组人改构白介素-11(NL-201)”已经进展到临床实验Ⅱ期,预计于2011年批量生产上市:另一药品“重组人肝细胞生长因子——裸DNA注射剂(NL-003)”,已经进入临床实验Ⅰ期,最迟2012年上市。另外三个项目基本完成临床前研究。

白细胞介素-11是一种血小板生长因子,机体内促进骨髓造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖,诱导巨核细胞的成熟分化,增加体内血小板的数量。重组人改构白介素-11(NL-201)项目的产品是天然人自介素-11的新型改构体。与国内外同类产品比,具有成本低、活性好、疗效高、毒理反应低等优点。比如其他升血小板的药物临床剂量普遍为30~50个单位,而诺思兰德的产品临床剂量仅需3`5个单位。

这个药品采用GST表达系统,大肠杆菌为宿主菌,将凝血酶酶切作为融合蛋白切割工具,适用于治疗血小板减少症。这是肿瘤放化疗病人的最常见并发症之一,接受放化疗的患者有25%会患上此症。因为放化疗常抑制骨髓造血功能,故会引发外周血小板计数减少。这样不仅耽误肿瘤疾病的治疗进程,甚至有可能由于体表和内脏出血危及生命。

这个项目具有大量的市场需求(见表一)。

重组人肝细胞生长因子——裸DNA注射剂(NL-003)是利用新型肝细胞生长因子(HGF)基因和高效pCK载体构建的一种HGF基因裸质粒。当注射于缺血部位肌肉时,裸质粒转染横纹肌细胞,使横纹肌细胞表达和分泌具有血管生长作用的HGF。建立“分子搭桥”机制,促进局部侧支循环形成,增加缺血部位的血液供应。适用于动脉缺血性疾病,主要包括冠心病和外周动脉缺血性疾病(包括下肢动脉硬化性闭塞症、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病肢体动脉闭塞症)。传统临床治疗办法主要是介入和外科治疗,比如血管搭桥术、动脉斑块切除术、支架术、射频消融术和激光血管成形术等。这些方法受严格的适应症、设备和技术等条件限制,且具有痛苦、疗程长、费用高、致残率和死亡率高等问题。所以基因治疗成为这一领域药物创新的主要方向,目前血管生长因子基因治疗的研究比较成熟了,而诺思兰德的产品较同类产品,如日本AnGes公司开发的HGF裸质粒、美国VascularGenetics研究的VEGF-2质粒等,其表达率高出10倍以上,促进血管生成活性高于3倍,具有更好的治疗效果和竞争优势。

动脉缺血性疾病的治疗领域具有相当大的市场潜力(见表二)。

造血能力是关键

过去的新药自主研发工作主要依靠国家的专业机构或者公立大学医学院来承担。近几年出现了重视实用性的创业型企业来从事医药研发。这些研发公司有一个共同的特点,就是他们都同时为知识密集型和资金密集型中小企业,且具有很明显的实用性和创业性。而药物是一个很特殊的产品,只要药物研制成功并上市,哪怕是应用于再稀罕的领域,都能收回成本,形成规模可观的盈利水平。面对这样一种现状,许松山认为,重要的不是项目立项,而是能否在尽量短的时间里拥有造血能力。

“我们不能总是指望着股东的钱”,他说。药物研发公司的回报周期确实比较长,但如果三四年之后还不挣钱,股东们可能连忍耐力都没有了。这样的观念促使许松山在公司成立之初就琢磨起了业务的盈利问题。

诺思兰德现在还处于研发阶段,药物还没有上市销售,他们怎么给自己造血呢?许松山提出了分区域的早期技术转让。

向国外公司转让技术甚至是进展中的项目是诺思兰德目前商业模式中的主营业务。记者惊异于这个想法的开创性,许松山却坦白这个做法基于很现实的考虑:收入、市场和风险。

诺思兰德向国外公司转让的三个项目到目前为止已经创造了300万美元的收入,解决了公司目前持续发展的资金问题,也提高了诺思兰德的经营业绩指标。这一做法还解决了一个问题——国内公司去国外申请批文做临床实验的费用很高,而且对国外法律也不熟悉,还需要聘用当地的人员,这种种困难决定了诺思兰德目前没有这个能力去经营海外市场。把项目转让给国外公司,等于是通过合作者把他们的产品推向全世界。而在多个国家通过外国合作者同时申报新药。也减小了申报失败的风险。

在具体操作上,诺思兰德分区域向国外公司转让项目。比如2007年10月向韩国KARAM公司转让“重组人胸腺素a1”项目并授权其在韩国境内研制并开发市场。类似这样的业务诺思兰德可以从中获得两部分收入:一个是用现金支付的补偿费,这里面主要是补偿一部分项目前提投入的资金,用途也主要在于支持后续的项目:另一个是长期提成,在诺思兰德的技术转让合同中,时效与专利期保持一致,比例达销售额的4%到5%的提成。“在药品上市时专利期一般都还剩下15年左右的时间,在这15年间每年都给我提成,这样并不需要直接销售产品,我们通过技术转让就占领了国外市场”,许松山对此早有深谋远虑。

诺思兰德还有一些副业性质的周边业务,如新药和进口药委托注册,还有小规

模代加工原料水平的药剂等。这些每年都能给诺思兰德带来几十万元的收入。

2006年,随着第一个项目转让成功,从此诺思兰德一直处于盈利状态。“北京市科委认为,作为研发型公司现在盈利的很少,就推荐我们上了新三板,即中关村科技园区非上市股份公司股份报价转让系统,所以6月16日我们从有限责任公司改成了股份制。现在正在做上新三板的辅导。今年内肯定能上。”许松山向记者透露这一消息时按捺不住自己的兴奋。

我们在上新三板后大约三年就可以转板。那就要求我们公司必须有很好的营业收入。而现在仅依靠技术转让是远远达不到中小板或者创业板的上市要求的。那时我们已经有产品了,肯定需要我们自己的药厂。

未来的规划

许松山很早就为诺思兰德做了长期规划,最初分四个阶段发展:第一阶段,从2004年到2007年,完成技术商品化,实现盈利;第二阶段,从2008年到2011年,实现科技成果产业化,即药物产品上市,吸收风投并筹建自己的生产基地:第三阶段,从2012年开始,利用两到三年时间,在公司成长性呈良性趋势,自有工厂和产品后,准备IPO上市;第四个阶段就是在上市融资完成后继续开发产品、扩大生产规模,把诺思兰德转变成一个国际化的公司。

现在,诺思兰德已经很好地完成了第一阶段的发展,不过最近出现要上新三板的情况让诺思兰德有所调整。一切顺利的话,诺思兰德应该是走先股改、上新三板、定向融资,然后再产业化的路。最近他们还与大连一个成长性不太好、但盈利水平和营业规模都还可以药厂签订了合作意向书。那个药厂产品线老化,就是缺乏新产品。这就促成了他们和诺思兰德的合作。这是也是诺思兰德第二发展阶段重要的一步棋。

对此事许松山想了很多:“我们在上新三板后大约三年就可以转板。那就要求我们公司必须有很好的营业收入。而现在仅依靠技术转让是远远达不到中小板或者创业板的上市要求的。那时我们已经有产品了,肯定需要我们自己的药厂。三年后创业板肯定已经开了,我们的目标就是到时候达到要求直接转板。其实生物工程在量产时成本是很低的,所以我们的利润率会非常高,这点毋庸置疑。”

另外,诺思兰德与投资机构的接触也在顺利进行。在一切顺利发展的背后,许松山还隐隐有些顾虑——在商业上,自己能否达到他所要求的发展速度。

现在,许松山希望能早点熟悉产业化过程,早点熟悉药品量产过程,这些本身也是需要时间的。