摘要：近年来，我国心血管疾病发病率呈快速增长趋势。虽然目前在此领域的研究及治疗方面有了很大的进步，但是仍不令人满意，其导致的致残率、病死率仍然很高。高尿酸血症是尿酸合成增加和或排泄减少引起的一种代谢性疾病，不仅是急性关节炎、痛风石、尿路结石和慢性间质性肾炎的重要生化基础，而且与冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心力衰竭等密切相关，是心血管疾病的独立危险因素，并与心血管疾病的进展有着密切联系。现就高尿酸血症与心血管疾病的最新研究进展作一综述。
关键词：高尿酸血症；高血压；冠状动脉粥样硬化性心脏病；心力衰竭
近年来，随着人民生活水平的提高，高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，HUA患病率达5%~23.5%[1，2]。流行病学调查和临床研究结果显示，高尿酸血症与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病密切相关，是上述疾病的独立高危因素。但高尿酸血症通过何种机制诱发和加重心血管疾病，目前尚不完全清楚，本文就近年来高尿酸血症与心血管疾病相关性的研究进展作一综述，以便为临床高尿酸血症的治疗提供参考。
1高尿酸血症的形成
人体中尿酸有两个来源，从富含嘌呤或核酸蛋白的食物中分解而来的属外源性，占20%；从体内合成和核酸分解而来的属内源性，占80%。人类尿酸库约有1．2 g，其中2／3经尿排出，1／3由肠道内排出(或在肠道内被细菌分解)。任何原因引起的尿酸生成增多和(或)排泄减少，都会导致血尿酸浓度升高。目前，国外高尿酸血症（HUA）的定义为血尿酸男性≥416μmol/L，女性≥360μmol/L，国内以≥420μmol/L为标准[3]。
高尿酸血症形成的常见原因有以下方面：①尿酸生成过多；一般认为由嘌呤核苷酸合成的酶功能缺陷所致。②尿酸排泄减少，主要是因肾小管尿酸分泌减少、肾小球滤过率减低、肾小管重吸收增加所致。
2高尿酸血症与心血管疾病
2.1高尿酸血症与高血压高尿酸血症与高血压的关系早在1个世纪前就已被关注，随后诸多研究证实两者密切相关。美国一项前瞻性研究显示，高尿酸血症是高血压病的一个独立预测因子。苏寒冰等研究发现高血压病组其血尿酸与对照组血尿酸水平有显著差异。Verdecchia等[4] 研究亦显示，在未治疗的高血压病患者中尿酸水平的增高是心血管疾病（cardiovascular disease , CVD）和全因死亡的高度危险因素。我国学者调查［5］显示高血压者平均尿酸水平较正常者高11％，而且值得关注的是尿酸与血压的相关性，在年轻人中更显著。Feig［6］等研究显示青少年早期高血压时．对尿酸较敏感而对盐不敏感。随着疾病的进展，高血压则变得对尿酸不敏感，而对盐敏感。以上研究均显示尿酸水平的变化在青年和早期高血压之间具有更重要的意义[7]。
高血压可导致肾脏微循环障碍，影响肾脏的排泄功能，若高血压患者长期大量使用利尿药可影响尿酸分泌导致血尿酸水平升高。高血压患者的血尿酸增高与血清乳酸水平增高、肾脏的尿酸清除能力下降有关，两者互为因果[8]。同时，高尿酸血症也促进了高血压的发生、发展，其机制可能与肾素血管紧张素系统兴奋和神经型一氧化氮合成酶表达下调有关。因此，对于高血压合并血尿酸升高的患者，在降压治疗的同时应注重尿酸的控制[9]。
2.2高尿酸血症与冠状动脉粥样硬化大多数临床研究和流行病学调查都证实了高尿酸血症与冠心病的近期、远期不良事件相关。Brodov Y等学者指出，血尿酸水平每升高1.0 mg／d1，冠心病的风险将增加1.45倍[10]。Bickel［11］等对一组1017例经冠脉造影证实为冠心病的患者进行研究，结果表明高尿酸血症是冠心病患者总病死率的独立危险因子。国内翟凤燕报道［12］高血压合并高尿酸血症发生冠心病或心血管疾病的危险性是高血压病不伴高尿酸血症的3倍～5倍。张自云［13］研究发现高尿酸血症是动脉粥样硬化的危险因素之一，冠心病患者的血尿酸水平明显升高，而且研究结果显示冠状动脉病变支数、病变严重程度与血尿酸水平呈正相关。因此，预防和治疗高尿酸血症对降低心血管疾病的发生和发展将起到积极作用。
然而，也有不少研究认为高尿酸血症不是冠心病的危险因素，而是认为高尿酸血症对冠心病的影响是通过冠心病的其他危险因素如高血压、血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗等发挥作用的［14］。De Luca等[15]对1901例行冠状动脉造影检查的患者研究发现，血尿酸水平与冠心病的患病率和严重程度显著相关，而经过校正混杂因素的影响后发现血尿酸水平与冠心病之间并无显著相关性，这可能与不同试验入选患者的种族、性别等方面的差异有关。因此我们还应该进行更多更大规模的研究来证实这一观点。
2.3高尿酸血症与心力衰竭近年研究发现心力衰竭（heartfailure , HF）患者常伴高尿酸血症，而不同高尿酸水平与心力衰竭死亡有等级关系，血尿酸>800μmol/L者较400μmol/L者死亡率高18倍。Anker等发现血尿酸≥565μmol/L与心力衰竭死亡显著相关。最近在日本一项对心力衰竭（heartfailure , HF）随访2.1年的研究显示，HF患者伴有高尿酸血症的患病率为56%，校正多种已知的影响HF预后的危险因素后，高尿酸是全因死亡和心源性死亡的独立预测因子，提示血尿酸升高与HF不良预后独立相关[16]。Wu等[17]也认为，即使合理使用别嘌呤醇，在严重收缩性HF患者中，尿酸水平升高与死亡率独立相关。此外，在那些具有较高心血管危险因素患者，慢性HF失代偿及利尿剂的使用均与高尿酸血症患病概率的增加独立相关，而慢性HF的恢复及终止利尿剂的使用则有较低的高尿酸血症患病概率[18]。血尿酸＞565.3μmol/L（9.5mg/dl）是慢性HF患者预后不良的独立指标，HF时血尿酸水平增加，其机制包括：①HF时肾缺血、肾功能下降、尿酸排泄减少；②HF时体内黄嘌呤氧化酶活性上调，心肌细胞合成尿酸增加，导致血尿酸水平升高[19]。而最近一项研究[20]则认为，可能是黄嘌呤氧化酶活性上调，而不是尿酸本身参与慢性HF的血流动力学损害。
3高尿酸血症引起心血管疾病的可能机制
目前国内外学者对高尿酸血症引起心血管疾病发生的可能机制有以下几方面观点。
3.1促氧化作用氧化应激作用在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用。研究表明，尿酸对人体有双重作用，它能够清除超氧化物、羟基、单态氧，并且能够整合金属离子从而起到抗氧化作用。但是在其他抗氧化剂的水平较低或尿酸水平较高时，尿酸又起到了促进氧化的作用。尿酸能引起氧负离子的过量释放，并能促进低密度脂蛋白（LDL）的氧化、脂质过氧化及氧自由基的生成增加，启动氧化应激反应，最终导致动脉粥样硬化等疾病[21]。
3.2促进平滑肌增殖尿酸通过阴离子载体进入血管平滑肌细胞内，激活特异性细胞丝裂原活化蛋白激酶，诱导环氧化酶2，刺激局部血栓素的生成，上调血小板源性生长因子A和C链以及血小板生长因子α受体mRNA 的表达，从而促进血管平滑肌细胞增殖。
3.3促进炎症作用血尿酸可以激活白细胞对内皮细胞的黏附，并且和体内一系列炎症因子水平呈正相关。单核细胞趋化蛋白21（MCP21）在动脉粥样斑块形成中起着主要作用，尿酸可以上调MCP21的表达，同时尿酸可以激活转录因子NF2κB和AP21，增加环氧化酶21的mRNA表达，从而发挥其促炎症作用。
3.4损害血管内皮功能内皮功能在维持心血管稳态中起着重要作用，实验研究显示尿酸水平升高可直接损害血管内皮功能。Tomiyama等[22]的一项针对2732名无心血管疾病健康中年男性的横断面研究显示，高尿酸血症是无代谢综合征中年健康男性内皮功能异常的显著危险因子，而重度高尿酸血症可以加剧代谢综合征患者的内皮功能损害。尿酸对血管内皮功能损害的机制可能为它可以氧化低密度脂蛋白[23]，并能刺激白细胞黏附在内皮细胞上，从而使内皮细胞功能异常。
4高尿酸血症药物治疗的研究进展
降低血清尿酸的药物主要有两大类，其作用机制主要为：①抑制黄嘌呤氧化酶进而抑制尿酸的产生；②促进尿酸肾脏排泄。别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，该药适用于尿酸产生过多；饮食控制后尿酸排泄量仍高；尿酸性尿路结石或尿酸性肾病及痛风石患者。一项临床试验研究[24]显示血尿酸升高合并高血压患者接受别嘌呤醇治疗后50%以上血压恢复正常。且随着氧自由基学说研究的不断拓展 ,发现别嘌醇能减少缺血再灌注损伤中氧自由基的生成而达到抗氧化的作用 ，现已成为治疗慢性心力衰竭的新药。除了抑制尿酸生成的药物，另一类是抑制肾脏对尿酸主动再吸收、增加尿酸排泄的药物，包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒等。苯溴马隆是苯骈呋喃衍生物，最新一项研究显示[25]，苯溴马隆可以显著降低慢性心力衰竭患者体内血尿酸水平，从而使合并高尿酸的心血管患者受益。
5结论
高尿酸血症是心血管疾病的重要危险因素之一，常与高血压、冠心病、心力衰竭等并存，互为因果，恶性循环。然而，尿酸在高血压病、动脉粥样硬化和心力衰竭中的发病机制尚需进一步研究。人们已经逐步认识到高尿酸血症对心血管疾病发生发展的不良影响，虽然有研究表明降低血清尿酸可降低不良心血管事件的危险性，但需要更大样本、前瞻性的研究加以证实。
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编辑/许言