摘要：N-端脑钠肽前体、胱抑素C、血同型半胱氨酸可用于左心室射血分数正常的心力衰竭的诊断、治疗及预后评估，N-端脑钠肽前体可鉴别心源性及肺源性哮喘，评价急性心肌梗死后的心功能，在部分已心力衰竭患者但暂无明显心衰症状，可在心衰症状出现前早期诊断心力衰竭。胱抑素C可用于心力衰竭患者并发症的评估，可早期发现肾功不全。血同型半胱氨酸可用于心血管事件的预测，早期干预高同型半胱氨酸血症，可明显降低心血管事件的发生率。本文就N-端脑钠肽前体、胱抑素C、血同型半胱氨酸的机制及在老年患者心力衰竭中的部分应用作一综述。
关键词：N-端脑钠肽前体；胱抑素C；血同型半胱氨酸；心力衰竭；老年人
心力衰竭是由于心室泵血或充盈功能低下，心排血量不能满足机体代谢的需要，组织、器官血液灌注不足，同时出现肺循环和或体循环淤血，是各种心脏病发展到严重阶段的临床综合症，也称为充血性心力衰竭（congestive heart failure ，CHF），CHF是由心脏结构或功能障碍导致的心脏舒缩功能异常，是各种心脏病的终末阶段，其发病率和死亡率随着年龄的增大而增加。随着我国人口老龄化的逐渐加重，其发病率和病死率明显上升。且老年慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CHF）是一种复杂的临床综合征，其病变特征是神经内分泌激活、心功能不全和外周血流分布异常，是心脏疾病的终末阶段，预后差[1]，但是有很大一部分患者存在无临床症状的早期心力衰竭，表现为LVEF正常，称为左心室射血分数正常的心力衰竭（Heart Failure With Normal Left Ventricular Ejection Fraction，HFNEF），故早期发现老年慢性心力衰竭患者中的那一部分HFNEF患者，评价其严重程度以及采取合理的抗心力衰竭治疗有着十分重要的临床意义。近年来，临床研究发现[2]，血浆脑钠肽（BNP）和胱抑素C（Cys-C）水平对心力衰竭的诊断和心功能评价以及预后监测有着重要的价值。
大量的基础和临床研究表明，N端脑钠肽前体（ NT-proBNP）、胱抑素C（Cys-C）和及同型半胱氨酸（Hcy）对心力衰竭的诊断和预后评估具有重要的价值，是广泛应用的慢性充血性心力衰竭及慢性充血性心力衰竭预后评估的重要常用生化标志物。NT-proBNP值可随着年龄增长而升高，Cys-C、Hcy水平与心功能分级呈正相关，且高同型半胱氨酸与心血管疾病密切相关，Hc y、Cys-C水平均与心力衰竭严重程度密切相关[3]。本研究针对老年人这一特殊群体，对老年HFNEF患者血浆NT-proBNP和Cys-C、Hcy水平进行检测，观察其三者变化与心功能的关系。慢性心力衰竭患者受多种因素影响，本文就其影响因素作一综述。
1 BNP与NT-proBNP的生理特性
2004年在国外学者Young J B， Correia N G， Francis G S等的研究中表明 BNP与NT-proBNP的区别在于其清除和半衰期不同。BNP的清除通过多种机制如神经内肽酶的降解、利尿肽受体和肾脏排泄，NT-proBNP的排泄主要由肾脏完成。NT-proBNP的半衰期为1～20 h，而BNP的半衰期约为20 min，由于NT-proBNP分子链较长和浓度较高，测定NT-proBNP比BNP更容易且稳定。NT-proBNP与BNP临床意义相似，比BNP更能反映心功能受损的情况。其实验室检查简便，为NT-proBNP在临床上广泛应用提供了可能性。
心力衰竭时左心室的牵张和心室壁张力的增加，对BNP合成和分泌起主要调节作用。缺血是BNP释放的重要刺激因素，在心肌梗死的经验模型中，伴随室壁张力及压力的增加，梗死组织及周围尚存活的缺血心肌细胞BNP基因转译明显增加。低氧同样也可引起BNP的释放，心肌缺血可刺激心脏激素系统，缺血可能是BNP释放的重要启动因子，然而并不意味BNP测定能用来诊断心肌缺血，因其敏感性和特异性不高，BNP浓度在急性冠状动脉综合征时上升幅度比在心力衰竭患者中低， 有国内学者卢飞舟，赵殿有等在2004年临床研究显示除心力衰竭、心肌缺血外原发性高血压、肾功能不全、房性心动过速、室性心动过速、心动过缓、慢性阻塞性肺疾病或糖尿病等其血浆BNP浓度可有不同程度的升高[4-8]，血浆BNP浓度还可作为诊断充血性心力衰竭的参考指标，BNP升高的同时NT-proBNP的浓度也同时升高，由于部分BNP可储存，而NT-proBNP具有半衰期更长， 更稳定，其浓度可灵敏反映其新合成而不是贮存BNP的释放，因此更能反映利尿钠肽通路的激活。NT-proBNP分子链较长和浓度较高，测定更容易且稳定。NT-proBNP与BNP临床意义相似，比BNP更能反映心功能受损的情况。其实验室检查更为简便，为NT-proBNP在临床上广泛应用提供了可能性。
2胱抑素C的生理特性
它是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的重要成员之一，也是半胱氨酸蛋白酶最主要的一种抑制剂。Cys C是由122 个氨基酸组成的相对分子质量为13.5×103的低分子量非糖基化碱性蛋白质，血清胱抑素C的合成：能恒定、持续地表达在所有有核细胞中，广泛分布于血液、脑脊液、精液及尿液等体液中[9] 。在生理条件下，Cys C 参与细胞内外蛋白水解的调节，保护细胞免受不恰当的内源性或外源性蛋白酶的水解。Cys C是目前发现最强的组织蛋白酶B 抑制物，能调节半胱氨酸蛋白酶的活性，进而影响中性粒细胞转移，参与炎性反应过程。以往研究认为，Cys-C的合成和分泌的调节，是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定。循环中的Cys-C仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液，因此，其血中浓度由肾小球滤过决定，而不依赖任何外来因素，如性别、年龄、饮食的影响。有研究结果显示，健康成人血清Cys-C随着年龄的增长其平均水平呈上升趋势，从而推断Cys-C在评估老年人肾功能时较肌酐更有意义。故Cys C 是评估肾小球滤过率（GFR）最敏感的指标之一[10-11] ，但最近相关研究表明其在肿瘤的浸润性生长及转移、炎症的发生与发展，以及腦血管疾病等的病理与生理过程中也起着重要作用。
3同型半胱氨酸的生理特性
同型半胱氨酸于1932年由DeVgneaud发现。血浆同型半胱氨酸（又称高半胱氨酸，homocysteine， Hcy）为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。自20世纪60年代初在尿中首次被发现以来，同型半胱氨酸被认为与多种先天性代谢缺陷疾病有关，如胱硫醚β合成酶缺乏。
NT-proBNP的临床意义：BNP 在老年充血性心力衰竭诊断中的价值心力衰竭时，BNP在舒张期心力衰竭患者中也可升高，为较难诊断的射血分数正常的心力衰竭患者提供了诊断手段。有国外学者 Osca J ， Quesada A， Arnau M A等在2002年研究发现，BNP与射血分数减少有独立相关性，但不能仅以BNP水平来诊断射血分数正常的心力衰竭，当BNP增高明显（350ng/L）时可明确排除孤立性舒张功能不全。BNP已被证实是判断心力衰竭预后的重要指标，虽然其他血流动力学指标亦可评估疾病严重性，但BNP是一个可以反映机体代偿病理生理改变和恢复循环稳定能力的指标。 Tsutamoto T， Wada A， M aeda K等在1997年对心力衰竭患者的随访中发现，血浆BNP越高则表明心力衰竭的预后越差，存活2年的患者BNP浓度低于死亡组，二者差异有统计学意义。BNP能客观反映心力衰竭的严重程度，可指导心力衰竭的经验性治疗，而NT-proBNP与BNP相比具有更易测定和更稳定的优点，更具有临床意义。
Cys-C的临床意义：赵甫等[12]的研究纳入了慢性心力衰竭患者[充血性心力衰竭（CHF）组]80 例、健康体检者（对照组）30 例，将CHF 组进行美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级，测定比较两组血清Cys C 水平，同时测定左心室射血分数及左心室舒张末内径，从而对左心室功能进行评价，结果显示，CHF 组患者血清Cys C 水平显著高于对照组，且随着NYHA 心功能分级的升高，血清Cys C 水平也逐渐升高，还发现血清Cys C 水平与左心室舒张末内径呈正相关，与左心室射血分数呈负相关。这与多项研究结论一致[13-14] 。因此，Cys C 水平对评估慢性心力衰竭的严重程度有重要意义，同时Cys C 水平还可作为一个评价左心室功能的指标。方存明等[15] 测定了155 例慢性心力衰竭患者的血清Cys C 水平和氨基末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）水平，了解随访12～20 个月后的全因死亡情况，以ROC 曲线确定Cys C 预测死亡事件的最佳截点，结果Cys C 预测死亡事件的最佳截点为1.25 mg/dL，Cys C>1.25 mg/dL 患者NT-ProBNP 水平明显高于Cys C<1.25 mg/dL 患者，血清Cys C 水平与NT-ProBNP水平呈正相关，随访期间Cys C>1.25 mg/dL 患者病死率大于Cys C<1.25 mg/dL 患者，因此，血清Cys C 水平与慢性心力衰竭患者的预后关系密切，Cys C 对预测慢性心力衰竭死亡事件有较高价值。
Hcy的临床意义：有国外学者KartalOzerN，Negis Y，等在2003年研究表明HHcy可诱导动脉粥样硬化斑块的VSMC增殖，后有国内学者崔玉英，唐朝枢等在2005年的相关研究中总结国内外研究结果，并依据相关实验研究，总结表明HHcy是心血管疾病发病的独立的危险因子，Hcy通过氧化应激、内质网应激、干扰细胞L-精氨酸/NO/NOS途径、参与炎症反应和免疫反应，以及低甲基化效应等多种机制， 对心脏、血管及血细胞等发挥广泛的损伤作用，大量流行病学资料发现，HHcy是人群心脑血管疾病发病的独立危险因子HHcy是心血管疾病发病的独立的危险因子，Hcy通过氧化应激、内质网应激、干扰细胞L-精氨酸/NO/NOS途径、参与炎症反应和免疫反应，以及低甲基化效应等多种机制，对心脏、血管及血细胞等发挥广泛的损伤作用，对于HHcy的防治我们应当针对Hcy的多发病环节进行多靶点的干预。
本研究探讨老年慢性心力衰竭患者血浆Cys-C和NT-proBNP及Hcy联合检测在心力衰竭诊断及预后评估中的意义与心功能的相关性及其临床意义。本研究的意义在于早期发现老年心衰患者不良心脏事件，减轻患者损失，减轻社会医疗负担。延长人类寿命、现在延迟衰老过程已成为世界老年医学中的重要课题。现代老年医学的任务不仅要使人获得长寿，更需要考虑到既长寿又健康，使生命充满活力，使肉体和精神的残废减少到最低限度，从而保持较长久的劳动能力，从而不仅仅延长生命，重在提升生命质量。随着社会的发展水平、科学技术水平的进步和医药卫生水平的提高，人类的寿命不断的在延长，比如欧美及日本等国65岁以上人口占12～20%，平均寿命达70岁以上。因此抗老防病的研究已成为当今世界上的“热点”，所以作为老年医学专业的医生，常见的病种中有老年慢性心力衰竭，如何提高疗效，减轻社会和患者家庭的负担，明确诊断和治疗并评估预后成为很重要的事情，所以具有研究价值与意义。
目前用于临床检测的脑钠肽包括BNP和NT-proBNP两种。BNP是一种心血管肽类激素，具有扩张血管，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制交感神经活性促进尿钠排泄，减少水钠潴留等作用。 还可特异性调节心室收缩功能和压力负荷。与其同源裂解产物BNP相比 NT-proBNP是BNP激素原分裂后无活性的N-片段，半衰期更长，更稳定，其浓度可灵敏反映其新合成而不是贮存BNP的释放，因此更能反映利尿钠肽通路的激活。NT-proBNP具有血浆半衰期长、浓度较高、个体变异小、体外稳定性好以及检测方法一致等优点，在慢性心力衰竭的诊治中更受青睐，是迄今诊断慢性心力衰竭的最佳生化标志物。总之，NT-proBNP是反映老年心力衰竭患者心功能的一个敏感指标，具有非常强大的预后判断价值。鉴于老年人病情的复杂性，虽然有证据显示在心衰进程中任何时间单点测定NT-proBNP对患者的危险分层都是有用的[16-18]，但如能对NT-proBNP水平进行系列测定并与超声影像技术等相结合，常能获取更多的信息，以追蹤病情的变化和对临床疗效进行评估[19]。
4结论
NT-proBNP、Cys-C和Hcy对心力衰竭的诊断和预后评估具有重要的价值，是广泛应用的慢性心力衰竭及慢性性心力衰竭预后评估的重要常用生化标志物。NT-proBNP、Cys-C和Hcy用于老年心力衰竭诊断、治疗及预后评估，有利于早期并发症的评估，心血管事件的预测，可鉴别心源性及肺源性哮喘，评价急性心肌梗死后的心功能，有效预防高同型半胱氨酸血症，降低心血管事件的发生率，因此，此方法值得临床推广应用。
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编辑/高章利