摘要：DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4（二肽基肽酶-4）而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善糖代谢、减少β细胞凋亡和促进β细胞增殖作用。在2型糖尿病患者临床应用中，具有降低HbA1c、FPG（空腹血糖）、PPG（餐后血糖）水平、体重及减少低血糖和副反应发生的作用。DPP-4抑制剂逐渐成为治疗2型糖尿病的重要选择。本文着重阐述DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病疗效和安全性。
关键词：DPP-4抑制剂；GLP-1；2型糖尿病；临床应用；HbA1c（糖化血红蛋白）
近年来，糖尿病（主要是2型糖尿病）的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病[1]。国际糖尿病联合会预计到2030年，将有5.52亿人患有2型糖尿病。根据2013年版中国2型糖尿病防治指南，降糖治疗多基于胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。其中DPP-4抑制剂是促进胰岛素分泌为主要作用的药物。本文就几种常见DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的相关临床应用进行相关阐述。
1 代谢及机制
在ADA和EASD联合声明的糖尿病药物中，DPP-4抑制剂被放在二线和三线治疗用药位置上。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使后者以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。相关试验证明，DPP-4抑制剂能缓解胰岛β细胞数目的减少及其功能的衰退，GLP-1能增加餐后胰岛素水平和减缓胃排空速度，也能降低2型糖尿病患者中血糖不适当提升的水平，这些作用减少了有关糖尿病治疗上的低血糖事件，长期的这种多肽的作用，可增加饱腹感，并致体重减轻[2]。目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀和利格列汀。
2 临床应用
Dpp-4抑制剂无论是单用或是与其他传统口服降糖联用，都显示出其良好性价比。以下将以目前国内常用前几种DPP-4抑制剂进行阐述其治疗2型糖尿病疗效及其安全性。
2.1单药和联合用药疗效
2.1.1单药与安慰剂相比 观察单用沙格列汀和安慰剂的临床疗效。在7% 观察单用沙格列汀组和安慰剂临床疗效。选择365例HbA1c平均基线为7.9%，且经过饮食运动血糖仍控制不佳的2型糖尿病初发患者，经过24w单药治疗后，沙格列汀组剂量分别为2.5mgQAM（每日上午口服1次）、5mgQAM、5mgQPM（每日下午口服1次）降低HbA1c分别为0.71%、0.66%、0.61%，安慰剂组下降0.26%（P<0.01）相关研究发现，沙格列汀组能降低空腹血糖和餐后血糖水平，且发生低血糖风险小[4]。 2.1.2联用二甲双胍 二甲双胍联用西格列汀疗效观察。选取HbA1c基线在6.5%～10%之间且口服二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀50mg，1次/d口服，观察4w后，患者平均血糖水平和空腹血糖较加用安慰剂组均明显下降（P<0.001），相关试验给予西格列汀量为100mg，2次/d口服，观察30w后发现，HbA1c、FPG和餐后2h血糖较联用安慰剂组均明显下降（P<0.001），且对药物有很好的耐受性，不增加体重和低血糖风险[5]。 二甲双胍联用沙格列汀疗效观察。选取HbA1c基线在（8.0±0.9）%且口服二甲双胍但血糖控制不佳2型糖尿病患者，联用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg组和联用安慰剂组，行安慰剂对照研究，治疗24w后结果显示沙格列汀组降低HbA1c分别为0.73%、0.83%、0.71%（P<0.0001），沙格列汀与二甲双胍联用FPG和PPG均有不同程度下降，且C肽和餐后胰岛素水平均有所增加，没有增加低血糖风险和体重[6]。 2.1.3联用噻唑烷二酮类（TZDs） TZDs通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前观察TZDs联用DPP-4抑制剂临床疗效。 选取353例7%≤HbA1c≤10%作为基线，单药使用吡格列酮血糖控制不佳的患者。观察24w后发现，吡格列酮联用西格列汀100mg/d组HbA1c下降优于联用安慰剂组（0.85%vs.0.15%）（P<0.001），口服血糖下降的幅度大于联用安慰剂组（0.93mmol/Lvs.0.06mmol/L）（P<0.001）[7]。 选取HbA1c基线水平在7%～10.5%，单用噻唑烷二酮类药物吡格列酮但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者。将其分为吡格列酮联用沙格列汀2.5mg组，联用沙格列5mg组和吡格列酮联用安慰剂组，经过24w治疗，前两组较安慰剂组HbA1c、FPG、PPG均有不同程度下降，达到HbA1c目标值<7%的人数分别为42%（沙格列汀2.5mg，P=0.001）、42%（沙格列汀5mg，P=0.005），前两组药物联用显著提高β细胞功能，增加餐后胰岛素和C肽水平，没有增加低血糖风险[8]。 2.1.4联用磺脲类 观察格列美脲联用西格列汀的有效性。选取441例7.5%≤HbA1c≤10.5%作为基线，单用磺脲类药物（格列美脲）血糖控制不佳的患者，观察24w后，格列美脲联用西格列汀100mg/d组HbA1c下降大于格列美脲联用安慰剂组（0.45%vs.0.28%）（P<0.001），但联用西格列汀组发生低血糖概率（12.2%）大于联用安慰剂组（1.8%）（P<0.001）[9]。由于格列美脲为胰岛素促泌剂，故在联用西格列汀时需调整磺脲类药物的剂量，降低低血糖风险。
格列本脲和沙格列汀联用临床疗效观察。选取768例HbA1c平均基线水平为8.4%，口服格列本脲（7.5mg或10mg，1次/d）且血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀2.5mg或5mg，1次/d口服。经过24w治疗，结果显示加用沙格列汀2.5mg、5mg后患者的HbA1c基线水平分别下降0.54%、0.64%（P<0.0001），FPG分别下降0.39mmol/L、0.56mmol/L[10]。两种药物联用，随着HbA1c基线水平下降，FPG水平下降。
2.2安全性 无论是那种临床用药，不能单看疗效，也需分析临床用药的安全性。以其中具有代表性DPP-4抑制剂西格列汀和沙格列汀为例阐述其安全性。
与其他抗高血糖药物相比，使用西格列汀时低血糖、恶心、呕吐、腹痛、腹泻的发生率是极低的。其他一些不良反应有：鼻咽炎，肾衰竭和横纹肌溶解症，鼻炎、咳嗽、乏力，过敏反应，肝酶升高，胰腺炎，相关研究反驳使用西格列汀增加胰腺炎风险的报道，但是，报道了西格列汀增加了与磺脲类药物联用时的低血糖的可能，增加了与双胍类药物联用时的腹泻的可能，也增加了使用西格列汀时有便秘的可能[11]。
沙格列汀（安立泽）是第一个接受并通过FDA心血管审查的DPP-4抑制剂药物。Frederich等人对临床Ⅱb和Ⅲ期数据分析指出安立泽组急性心血管事件发生率1.1%（38/3356），对照组为1.8%（23/1251），主要不良心血管事件0.7%vs.1.4%，心血管死亡0.2%vs.0.8%[12]。使用沙格列汀大多数普遍的副作用有头痛、背痛、腹泻、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系感染和低血糖等。
根据DPP-4抑制剂的代谢及在体内消除途径，在肝肾功能不全患者中使用DPP-4抑制剂时需调整剂量。
3 结语与展望
DPP-4抑制剂是一类重要的降糖药物，能在口服二甲双胍或两种口服降糖药治疗失败的患者身上安全使用，又具有特定的药效动力学和药代动力学。所以DPP-4抑制剂不论是单用药还是联合其他传统降糖药，都能有效降低2型糖尿病患者HbA1c、FPG、PPG水平，有保护β细胞作用，增加血胰岛素、C肽水平，并且不增加体重和低血糖、心血管风险，1次/d给药，且证实了副作用小，给药耐受性好。不同的患者，应给予个体化方案进行降糖治疗。DPP-4抑制剂有众多优势，决定了其成为2型糖尿病患者用药的重要选择。
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编辑/哈涛