抗肿瘤药物引起心脏毒性临床十分多见，表现为左心室射血分数（LVEF）下降、心律失常、心肌局部缺血等，严重的还导致充血性心力衰竭或急性冠脉综合征，甚至危及患者的生命，因此很有必要进行早期监测和早期预防。传统的超声技术具有无创、“零射线”、价格较低且获取信息丰富，患者依从性高，适合筛查和诊断等的优势，且随着心脏超声领域一次重大革新后的成果——实时三维超声心动图技术有了质的飞跃并逐步广泛应用于临床后，超声对于抗肿瘤治疗心脏损伤的监测和评估起到重要作用。
抗肿瘤治疗心脏损伤的超声评估
中国超声医学工程学会超声心动图学会理事、山东大学齐鲁医院心血管内科副主任张梅——
很多抗肿瘤治疗药物在具有疗效的同时，都存在损害心肌，导致心脏功能失调的问题。在化疗药物蒽环类引起心力衰竭的发生率，存在明显的剂量依赖性，心力衰竭发生率如下：多柔比星（阿霉素）400mg/m2 为3%-5%，当达到550mg/m2为7%-26%；达到700mg/m2为18%-48%；伊达比星（>90mg/m2），心力衰竭发生率为5%-18%；表柔比星（>900mg/m2），心力衰竭发生率为0.9%-11.4%；脂质体蒽环類药物（>900mg/m2），心力衰竭发生率为2%；烷化剂类心力衰竭发生率如下：环磷酰胺为7%-28%，异环磷酰胺<10g/m2时为0.5%；12.5-16g/m2的心力衰竭发生率为17%；蛋白酶体抑制剂卡非佐米，心力衰竭发生率为11%-25%，硼替佐米为2%-5%；小分子络氨酸激酶抑制剂的心力衰竭发生率如下：舒尼替尼为2.7%-19%，帕唑帕尼为7%-11%，索拉非尼为4%-8%，达沙替尼为2%，甲磺酸伊马替尼为0.2%-2.7%，拉帕替尼为0.2%-1.5%，尼罗替尼为1%。抗代谢药物克罗拉滨为27%；抗微血管药物多西他赛为2.3%-13%，紫杉醇<1%；单克隆抗体的心力衰竭发生率如下：曲妥珠单抗1.7%-20.1%，贝伐单抗为1.6%-4%，帕妥珠单抗为0.7%-1.2%；大环内脂类免疫抑制剂的心力衰竭发生率如下：依维莫司<1%，替西罗莫司<1%。
常见蒽环类药物致心力衰竭风险评估，阿奇霉素快速输注法相对心脏毒性1，心力衰竭风险>5%的累积剂量400mg/m2，表柔比星相对心脏毒性0.7，心力衰竭风险>5%的累积剂量为900mg/m2，多柔比星相对心脏毒性0.75，心力衰竭风险>5%的累积剂量为800mg/m2；伊达比星相对心脏毒性0.53，心力衰竭风险>5%的累积剂量为150mg/m2。
筛查和监测的意义
在进行有心脏毒性的化疗之前和治疗期间都应监测心脏功能，推荐采用有效的影像学检查，并在随访过程中使用同一种检查方法。影像学检查结果应结合CTNI、BNP等心肌病植物检查，接受心脏毒性化疗之前行心脏超声检查心脏功能是常规推荐的方法，评估可能存在的基础风险。年长患者或有心脏毒性危险因素的患者在给予蒽环类药物治疗，应进行规律的、长期的心脏功能监测。
相关指标对预后的预测价值
蒽环类药物治疗结束时根据左心室射血分数（LVEF）降低，随访发现15%的患者发生了癌症治疗相关的心脏毒性，通过肌钙蛋白或应变等指标来评估蒽环类药物治疗结束时心肌损伤或国内受损的患者，发现78%的患者在随访过程中发生了癌症治疗相关的心脏毒性。肌钙蛋白和应变等指标异常的患者中，纵向应变<19%的患者随后发生有症状的心力衰竭。同时测量肌钙蛋白和应变可能成为未来肿瘤治疗相关心脏毒性的预测指标。{Sawaya H，et al.Circ Cardiovasc Imaging，2012，5（5）：596-603}
各种超声心功能检查方法，要注意三个问题：第一，二维超声辛普森法（双平面）评估心脏左室射血功能，治疗前、治疗中和治疗后都应进行评估，但重复性略差。第二，三维超声测量心脏功能的重复性好，但有赖于图像质量和操作者经验。对于同一患者的治疗过程，应由同一医生使用同一仪器监测以降低变异性。第三，收缩期左室心肌整体纵向应变（GLS）能很好的预测左室收缩功能降低。与基线相比，GLS下降大于15%，表明左室收缩功能的亚临床改变，但倾向于同一操作者使用同一仪器以便合理解释结果。另外，要注重随访，低基础风险的患者在接受抗HER2治疗4周期或阿霉素200mg/m2治疗后进行心脏超声评估。异常基础心脏功能或高风险的患者检测应更频繁，接受高剂量蒽环类药物或已经发生心脏毒性药物治疗患者结束化疗后1年和5年应进行心脏超声评估。
放疗导致的心脏瓣膜病大约占治疗患者的10%，其诊断的平均中位时间为22年，病变主要包括主动脉根部、主动脉瓣瓣尖、二尖瓣瓣环、二尖瓣基底部及中部的纤维化、钙化，不累及二尖瓣瓣尖和二尖瓣结合处。（Lancellotti P，Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2013，14：721-740）。放疗相关性心脏瓣膜病与受到照射的心脏体积以及照射剂量相关。研究表明，照射剂量≥30Gy，将大大增加心脏瓣膜病变发生率。（Cutter DJ，J Natl Cancer Inst 2015，107：djv008）。
药物相关性肺动脉高压的监测与管理策略
基础评估： 评估PAH的风险因素及形成条件，评价NYHA/WHO心功能等级，进行6分钟步行试验，测定NT-proBNP，超声心动图估测肺动脉压力。
在监测策略方面，对于无症状性肺动脉高压，每3个月评价NYHA/WHO心功能等级，每3个月行超声心动图估测肺动脉压力，评估右心导管的其他适应证，对疑诊肺动脉高压患者作进一步评估；对于有症状性肺动脉高压，评价NYHA/WHO心功能等级，进行6分钟步行试验，测定NT-proBNP，超声心动图估测肺动脉压力，评估右心导管的其他适应证，考虑终止抗肿瘤治疗。
超声心动图在监测肺动脉高压具有应用价值，对于抗肿瘤治疗诱导的肺动脉高压，无症状患者建议每3个月行超声心动图检查，早期发现可能的肺动脉高压，对抗肿瘤的治疗方案具有指导价值。及时发现肺动脉高压征象并停用相关的药物可能会降低或逆转其发生。
张梅教授最后总结说，超声技术为及时发现抗肿瘤药物导致的心脏毒性提供了无创简单的方法，由于超声测量的心功能指标具有不同的敏感性和准确性，注意选择合适的方法。超声技术作为动态监测手段应注意操作的重复性问题，尽量减少误差。心脏超声检查在抗肿瘤药物中的应用价值尚需进一步研究。
肿瘤靶向药物心脏毒性及处理策略
沈阳军区总医院肿瘤科主任、全军肿瘤诊治中心主任谢晓冬——
那么，有哪些方法监测靶向药物心血管毒性特异性最好？Timothy M等发表在2015年《自然评论：临床肿瘤学》（Nat Rev Clin Oncol）的文章介绍了对靶向治疗导致心血管毒性监测的建议。在影像技术方面，由于超声心动图使用受限，左心室射血分数（LVEF）值对早期心脏毒性不敏感，可以推广多普勒成像、斑点追踪显像技术和实时三维超声心动图等临床应用；在生物标志物方面，心肌肌钙蛋白水平的测量可有效显示早期阶段药物引起的心脏损伤。
2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性的临床实践指南中指出，对于60岁及以上年龄的老年肿瘤患者，提高对靶向治疗导致心血管毒性的警惕，进行心功能监测（推荐级别最高的IA类推荐）；对转移性肿瘤，应在患者初始治疗的无症状期频繁进行LVEF监测（IIA类推荐）；对于接受曲妥珠单抗辅助治疗或蒽环类治疗的患者，应在基线期、治疗期第3、6、9个月和治疗后第12、18个月进行心脏功能评估监测（IA类推荐）；对于患者15岁前启动蒽环类治疗，或15岁后启动治疗但表柔比星累积剂量>360 mg/m2 或阿霉素累积剂量>240mg/m2的患者，推荐治疗后4年和10年分别进行心脏功能评估（IIB类推荐）；监测心血管风险可使用肌钙蛋白T和BNP浓度指标，尤其是对于接受I 型药物（如蒽环类）治疗的患者（IIIB类推荐）。
索拉非尼等相关心血管毒性的处理，Schmidinger M等发表在2008年的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）的研究显示，联合心血管药物后使用索拉非尼或舒尼替尼并不增加相应临床事件的发生率，因此可使用ACEI等药物控制患者的高血压，需要测量基线血压，治疗前6周应每周进行血压监测。β-受体阻滞剂卡维地洛具有抗氧化作用，能够保护心肌细胞线粒体免受损伤，被证实可用于治疗伊马替尼相关性心血管毒性。
预防靶向药心脏毒性，协作不可少
Moslehi JJ在2016年发表的《新英格兰医学杂志》（NEJM）的的评论文章中提出，肿瘤患者预防心血管疾病适用ABCDE方案。A是阿司匹林，B是控制血压，C是调脂及戒烟，D是控制血糖及改善饮食结构，E是适度运动及超声心动图检查。文中强调，尽管靶向治疗已经治疗了很多肿瘤患者，但是它所带来的心血管毒性包括血栓、高血压、心力衰竭等应引起足够的重视，有关此方面的診断治疗包括护理都尚在研究和发展当中，任重道远。
心脏病的发生机制与肿瘤是一致的，最早是由欧美学者关注并提出肿瘤与心血管疾病的关系，2012年《中国医学论坛报》在国内首次提出“肿瘤相关心血管事件”，但未予以足够重视。在2012年全国癌症康复与姑息医学大会上，谢晓冬教授团队报告了小剂量卡维地洛联合坎地沙坦预防蒽环类药物心脏毒性的临床研究结果。该研究探讨应用预防性治疗蒽环类药物小剂量卡维地洛联合坎地沙坦，对心血管急、慢性毒性反应的效果。纳入无卡维地洛及坎地沙坦禁忌证、应用含有化疗联合蒽环类方案的病例（n=40），随机分为试验组和对照组两组（每组n=20），试验组加用小剂量卡维地洛（初始计量2.5mg ，2次/日） 一个化疗周期后未发生不良反应，增加到5mg，2次/日 ，同时联合坎地沙坦2mg 1次/日，口服。化疗2、4、6周期后，分别观察超声心动图、心电图ST段及T波、QRS电压变化、心律失常、肌钙蛋白等变化，每周期21天。6个化疗周期后试验组的心律失常、LVET（%）、LVEDD、LVESD、QRS电压降低<30%、心电图ST段下降或3个连续导联T波倒置或低平、肌钙蛋白升高均无明显改变；而化疗6周期后对照组LVEDD、LVESD较治疗前明显增大，分别为（25±2.6，35±1.6） vs.（41±4.2， 56±2.8），差异具有统计学意义（均P<0.05）；LVET（60-80%）明显低于治疗前（45-55%），差异具有统计学意义（均P<0.05）；在化疗后，特别是化疗6周期后，对照组心律失常、QRS电压降低 <30%、ST段下降或3个连续导联T波倒置或低平、肌钙蛋白升高均明显增多，差异具有统计学意义（均P<0.05）。结果显示，小剂量卡维地洛联合坎地沙坦能改善蒽环类药物的心血管不良反应，可作为临床防治蒽环类化疗药物心血管毒性的新的治疗方案。
肿瘤分子靶向药物的心血管毒性发生机制可能不同，“同病异治”“异病同治”理论可能在此领域适用。靶向治疗导致心血管毒性尚需多学科共同参与，组建协作机构势在必行，如MD安德森癌症中心及欧洲肿瘤研究所均建立了心脏病学单元，国内的研究机构可以借鉴这一模式，因为分子靶向治疗相关心血管毒性发生率、发生机制及风险预测、评估和防治都有待我们进一步深入研究。