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[摘要]目的 系統评价二甲双胍对氯氮平所致精神分裂症患者体重增加的治疗效果。方法 在Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE，中国生物医学文献、中国知网、万方等数据库检索与二甲双胍用于氯氮平所致体重增加的相关文章，检索时间为从建库至2019年4月。研究组口服氯氮平及二甲双胍治疗，对照组口服氯氮平治疗，使用RevMan 5.3统计学软件进行荟萃分析。结果 检索出符合研究的文章12篇，氯氮平治疗之初就开始服用二甲双胍的Meta分析结果显示，研究组的体重及体重指数（BMI）降低情况均优于对照组，差异有统计学意义[体重：MD=-2.13，95%CI（-2.91，-1.35），P<0.05;BMI：MD=-1.04，95%CI（-1.36，-0.73），P<0.05]。口服氯氮平≥1个月给予二甲双胍治疗的Meta分析结果显示，研究组二甲双胍<1000 mg对体重及BMI的减轻效果均优于对照组，差异有统计学意义[体重：MD=-7.87，95%CI（-10.00，-5.74），P<0.05;BMI：MD=-1.67，95%CI（-2.46，-0.89），P<0.05];研究组二甲双胍≥1000 mg对体重及BMI的减轻效果均优于对照组，差异有统计学意义[体重：MD=-5.61，95%CI（-9.02，-2.19），P<0.05;BMI：MD=-1.08，95%CI（-1.65，-0.50），P<0.05]。结论 二甲双胍可较好地改善氯氮平所致的体重增加，小剂量的二甲双胍治疗效果优于高剂量。
[关键词]二甲双胍;氯氮平;体重;Meta分析
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）9（a）-0021-05
Meta analysis of the therapeutic effect of Metformin on weight gain in patients with schizophrenia induced by Clozapine
WANG Ye-xi SUN Guo-ping LIANG Xiao-ling
Department of Pharmacy， Qingdao Mental Health Center， Shangdong Province， Qingdao 266034， China
[Abstract] Objective To systematicly evaluate the therapeutic effect of Metformin on weight gain in patients with schizophrenia induced by Clozapine. Methods Articles related to the use of Metformin for weight gain induced by Clozapine were searched in the Cochrane Library， MEDLINE， PubMed， EMBASE， China Biology Medicine， China National Knowledge Infrastructure， Wanfang and other databases from the establishment of the databases to April 2019. The study group received oral Clozapine and Metformin for treatment， and the control group received oral Clozapine for treatment. RevMan 5.3 statistical software was used for Meta analysis. Results A total of 12 articles matching the study were identified. Meta analysis of Metformin at the beginning of Clozapine treatment showed that the reduction of body weight and body mass index （BMI） in the study group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant （body weight： MD=-2.13， 95%CI[-2.91， -1.35]， P<0.05; BMI： MD=-1.04， 95%CI[-1.36， -0.73]， P<0.05）. Meta analysis of Metformin treatment with oral Clozapine ≥1 month showed that the reduction effect of Metformin <1000 mg on body weight and BMI in the study group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （body weight： MD=-7.87， 95%CI[-10.00，-5.74]， P<0.05; BMI：MD=-1.67， 95%CI[-2.46， -0.89]， P<0.05）. The reduction effect of Metformin ≥1000 mg on body weight and BMI in the study group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （body weight： MD=-5.61， 95%CI[-9.02， -2.19]， P<0.05; BMI： MD=-1.08， 95%CI[-1.65， -0.50]， P<0.05）. Conclusion Metformin can improve the weight gain induced by Clozapine， and the treatment effect of low dose of Metformin is better than that of high dose.
[Key words] Metformin; Clozapine; Weight; Meta analysis
氯氮平为第二代非典型抗精神病药物，常用于难治性精神分裂症[1]。在有效控制精神症状的同时，其所引起的体重增加、糖脂代谢等方面的不良反应也越来越受到关注，已有报道指出氯氮平所引起的体重增加在二代抗精神病药物中最为明显[2]。体重增加不仅降低患者服药的依从性，也会增加患者罹患糖尿病、高血压、冠心病等疾病的风险[3]。二甲双胍为Ⅱ型糖尿病首选药物，可降低患者血糖及体重。2013年的一项动物实验表明，二甲双胍可降低氯氮平对代谢的部分影响[4]。Chen等[5]的随机对照实验也证实二甲双胍可显著改善氯氮平所致的体重增加。目前已有研究对二甲双胍治疗氯氮平所致的体重增加进行了系统评价[6-7]，但纳入的研究检索不全面、样本量少，尤其在结局指标上并未对二甲双胍的起始服用时间进行单独区分。本研究对不同时期服用二甲双胍治疗氯氮平所引起的体重增加效果进行系统评价，以期为临床合理用药提供证据支持。
1资料与方法
1.1一般资料
在中英文数据库（Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE，中国生物医学文献、中国知网、万方等）及已发表刊物中查找二甲双胍作为干预疗法治疗氯氮平所致体重增加的随机对照试验（RCT）研究。纳入标准：①临床诊断为精神分裂症的患者;②研究组及对照组均口服氯氮平治疗;③研究组同时给予二甲双胍治疗;④未服用其他可影响体重的药物。排除标准：①短篇、综述、重复发表的文章;②联合其他可引起体重增加药物的文章;③非RCT研究。
1.2干预措施
将研究分为两种，一种为研究组治疗之初即同时给予氯氮平和二甲双胍治疗;一种为给予氯氮平1个月以上才给予二甲双胍治疗。
1.3结局指标
体重及体重指数（BMI）。
1.4检索策略
在Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE等数据库中输入关键词“schizophrenia”“clozapine”“metformin”;在中国生物医学文献、中国知网、万方等数据库输入关键词“精神分裂症”“氯氮平”“二甲双胍”，检索时间为建库至2019年4月。
1.5资料提取与质量评价
依据纳入与排除标准检索文献。选用Cochrane手册5.1.0[8]推荐的质量评价标准进行文献质量评价。
1.6统计学方法
使用RevMan 5.3统计学软件进行数据分析。用Q检验方法进行异质性检验，当P<0.1，I2>50%时，说明纳入的研究异质性显著，选用随机效应模型进行统计分析;若P≥0.1，I2≤50%，说明纳入的各项研究间是同质的，选用固定效应模型进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1文献检索流程
符合纳入标准的文献12篇[5，9-19]，包括英文文献5篇[5，13-14，17，19]，中文文獻7篇[9-12，15-16，18]，文献检索流程见图1，纳入文献的基本特征详情见表1。
2.2纳入文献的质量评价
根据Cochrane手册对纳入的文献进行质量评价发现，除3项研究[8-9，11]未明确具体的随机分配方法外，其余文献均采用随机数字表法及计算机分配方法进行了分配;有4项研究[5，13-14，19]明确了分配隐藏方法;另有4项研究[10-11，13，16]未对结果进行双盲评价，存在高风险;2项研究[9，15]结果数据不完整，总体未发现其他对结果选择性报告及其他偏倚风险的发生。所纳入的12篇[5，9-19]文献总体质量为中上等水平，详情见图2。
2.3氯氮平治疗之初加用二甲双胍对体重影响的Meta分析
共有3篇文献[9-11]纳入本组研究，各研究间同质性较好（P=0.25，I2=28%），结果显示，研究组对体重的减轻效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.13，95%CI（-2.91，-1.35），P<0.000 01]（图3）。
2.4氯氮平治疗之初加用二甲双胍对BMI影响的Meta分析
共有2篇[10-11]文献符合本组研究，研究间存在异质性，选用随机效应模型进行分析，结果显示，研究组对患者BMI的降低情况优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.04，95%CI（-1.36，-0.73），P<0.000 01]（图4）。
2.5服用氯氮平≥1个月时加用二甲双胍对患者体重及BMI影响的Meta分析
此部分内容共纳入9篇[5，12-19]文献，且各项研究服用二甲双胍剂量不同，为研究小剂量二甲双胍对治疗氯氮平所致体重增加是否有效果，故对二甲双胍剂量<1000 mg及二甲双胍剂量≥1000 mg分别进行亚组分析。
2.5.1服用氯氮平≥1个月时加用二甲双胍对患者体重影响的Meta分析
2.5.1.1服用氯氮平≥1个月时加用二甲双胍<1000 mg对患者体重影响的Meta分析 所纳入的研究中共有4篇[12-15]文献报道了当二甲双胍剂量<1000 mg时患者体重的变化。不同研究结果间具有较低的异质性（P=0.18，I2=39%），结果显示，研究组对体重的减轻效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-7.87，95%CI（-10.00，-5.74），P<0.000 01]（图5）。
2.5.1.2服用氯氮平≥1个月时加用二甲双胍≥1000 mg对患者体重影响的Meta分析 共5篇文献[5，13，15，18-19]报道了二甲双胍剂量≥1000 mg时患者体重的变化。所纳入的研究同质性略低（P=0.05，I2=58%），选择随机效应模型进行统计。结果显示，研究组对体重降低的效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.61，95%CI（-9.02，-2.19），P=0.001]（图6）。
2.5.2服用氯氮平≥1个月时加用二甲双胍对患者BMI影响的Meta分析
2.5.2.1服用氯氮平≥1个月时加用二甲双胍<1000 mg对患者BMI影响的Meta分析 有2项研究[13-14]对二甲双胍剂量<1000 mg患者BMI的影响进行了报道，2项研究间同质性较高（P=0.47，I2=0%），结果显示，研究组对患者BMI的降低情况优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.67，95%CI（-2.46，-0.89），P<0.0001]（图7）。
2.5.2.2服用氯氮平≥1个月时加用二甲双胍≥1000 mg对患者BMI影响的Meta分析 共6项研究[5，13，16-19]对二甲双胍剂量≥1000 mg患者BMI的变化进行了报道。各项研究间具有异质性（P=0.00，I2=0%），选择随机效应模型进行数据统计，结果显示，研究组对患者BMI的降低情况优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.08，95%CI（-1.65，-0.50），P=0.0003]（图8）。
3讨论
氯氮平自问世以来就备受广大研究者的关注，在疗效被认可的同时，不良反应也不容忽视。代谢综合征引发体重增加、高血糖、高血脂、高血压等症状，严重威胁人类健康[20]。氯氮平常致患者体重增加，因此寻找改善氯氮平所致体重增加的方法显得越来越重要。二甲双胍可通过抑制葡萄糖在肠道的重新收、影响机体胃肠道功能等途径在降低血糖的同时，也会对体重产生影响，致体重减轻。近年来有很多关于二甲双胍降低氯氮平所致体重增加的报道，然而治疗效果一直存在争议[21]。因此仍有待进一步的研究来证明这方面的内容。
本研究采用Meta分析方法对二甲双胍治疗氯氮平所致体重增加的效果进行了评价，与以往的研究比较，本项研究对二甲双胍起始服用时间进行了分组讨论，同时又根据二甲双胍的剂量不同进行了亚组分析。结果显示，二甲双胍可显著降低氯氮平所引起的体重增加，且不受起始用药时间的影响;与服用≥1000 mg二甲双胍的患者比较，小剂量的二甲双胍可明显改善氯氮平所致的体重及BMI增加，提示服用小剂量二甲双胍即可起到降低患者体重的作用。
综上所述，二甲双胍治疗氯氮平所致体重增加的方案可行，且小剂量二甲双胍即可达到较好的治疗效果。本研究仍有许多不足：纳入的氯氮平治疗之初即给予二甲双胍的研究较少，未根据二甲双胍口服剂量的不同进行亚组分析;不同分组之间患者样本量差别较大。希望今后可以有更多的治疗之初即口服二甲双胍及大样本、高质量的临床研究，来进一步证实这一方面的内容。
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（收稿日期：2019-05-07 本文编辑：任秀兰）