[摘要] 口腔癌是指发生于口腔黏膜上皮的恶性肿瘤，传统的手术治疗方法具有较高的致畸、致残率及死亡率。在过去的几十年中，手术结合放疗、化疗、生物治疗对此已有所改善，但仍然不是最佳的治疗方案。纳米技术作为一种新型靶向治疗肿瘤的手段，纳米药物载体在口腔癌的诊疗中得到不断深入的研究，如纳米粒、脂质体、聚合物胶束、水凝胶以及纳米晶体等。现对纳米药物载体在口腔癌靶向治疗中的研究进展进行综述，探讨纳米技术在口腔癌诊疗中的应用和进展，并为口腔癌的诊疗提供新思路。
[关键词] 口腔癌；纳米载体；靶向治疗；研究进展
[中图分类号] R739.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（c）-0078-03
[Abstract] Oral cancer is the occurrence of malignant tumors in the oral mucosa epithelium. The traditional surgical treatment has a high teratogenic， disability， and high mortality. In the past few decades， surgery combined with radiotherapy， chemotherapy， biological treatment of the integrated sequence therapy had been improved， but it was not the best treatment. Now， nanoparticles are widely used in the treatment of oral cancer， such as nanoparticles， liposomes， polymer micelles， hydrogels， and nanocrystals， as a new target for the treatment of tumors. The progress of nano-drug carrier in oral cancer targeted therapy is reviewed， and the application and progress of nanotechnology in diagnosis and treatment of oral cancer are discussed， and new ideas are provided for the diagnosis and treatment of oral cancer.
[Key words] Oral cancer； Nano-carriers； Targeted therapy； Research progress
口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）位居全身恶性肿瘤的第6位，占口腔颌面头颈部恶性肿瘤的95%，近年来随着诊断和治疗方法的提高，头颈部恶性肿瘤的五年生存率可达66%，但仍低于其他恶性肿瘤的五年生存率，且在发展中国家更低[1-2]。2015年我国估计有4 292 000的新增癌症病例和2 814 000的死亡病例，其中口腔癌新增48 100例，死亡22 100例[3]。因此，口腔癌严重威胁着人类的生存和健康。
研究表明，术前诱导化疗可以使恶性肿瘤缩小，为手术创造条件，并可以降低肿瘤的复发率和转移率，延长生存期[4-5]。近年来为克服化疗的缺陷，靶向治疗得到了深入研究[6-7]。纳米技术作为一种新型靶向治疗肿瘤的手段，纳米药物载体在口腔癌诊疗中得到深入研究。
1 纳米粒
纳米粒通常是指1～1000 nm的微粒，其可溶解或包裹疏水性或亲水性药物，从而具有缓释、控释、靶向、提高治疗效果和降低毒性等特点。将难溶性药物制成纳米粒，可提高药物药效、增加药物在体内的循环时间[8]。
Yu等[9]在研究負载单纯疱疹病毒胸苷激酶/更昔洛韦的PEG-PBLG纳米粒对单纯疱疹病毒所致的OSCC的抗癌作用中，发现该纳米粒具有DNA保护和更高的基因转移效率，具有较强的抗癌作用。Damascelli等[10]研制了负载紫杉醇的白蛋白纳米颗粒，并评估其在晚期舌癌术前诱导化疗的功效。结果显示，纳米颗粒用于舌癌术前的诱导化疗是有效和可重复的。因此，它们可以在未来的临床应用中作为基因载体。
贵金属的纳米颗粒，特别是金纳米颗粒，因为其表面等离子体可共振加强光的散射和吸收，因此，其对癌症的诊断和治疗有巨大价值[11]。
Afifi等[12]使用仓鼠口腔颊囊癌作为OSCC的模型，使用金纳米粒结合可见激光照射的方法研究等离子体光热治疗的效果。结果表明，使用金纳米粒的等离子体光热治疗时，癌细胞的增殖速率大大降低，且对正常细胞没有不利影响。这一研究表明，直接注射到仓鼠口腔囊癌中的金纳米粒可以用于未来人类OSCC的治疗。
2 脂质体
脂质体是由脂质双层形成的球形囊泡，具有较高的载药率，在生物环境中的高稳定性，以及可控的药物释放动力学和生物相容性，已经成为用于检测和治疗各种疾病的最成功的递送系统之一。
1965年脂质体被首次描述，但这一阶段脂质体脂质表面不受保护，导致有效负载药物泄漏。在20世纪80年代后期出现了表面修饰脂质体，其中，聚乙二醇（PEG）是用于脂质体修饰的最广泛使用的聚合物，其可以减慢脂质体融合速率并抑制蛋白质吸收，使得脂质体稳定性增加及体内循环时间延长[13]。
近年来，通过调节脂质体的组成和粒径，形成长循环脂质体，其具有防止被巨噬细胞迅速地清除，提高脂质体在体内的作用时间，特异地靶向非网状的内皮系统。Crielaard等[14]指出，长循环脂质体更易从血液循环到达肿瘤组织，提高肿瘤局部组织的药物浓度，从而提高治疗作用。Luis等[15]研究了由二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱制备的脂质体制剂，结果表明，该脂质体制剂可以有效地抗化学诱导的口腔癌。由此可见，长循环脂质体用于口腔癌及其他实体瘤的治疗具有巨大潜力。
3 微乳
微乳通常是將油、水和表面活性剂混合在一起形成的热力学稳定的各向同性液体。微乳经过高压均化器，微流化器和超声处理方法可形成纳米乳。相比之下，纳米乳是含有非常小的颗粒的常规乳液。
Zhao等[16]制备了羟基喜树碱纳米乳制剂，该制剂能够显著提高羟基喜树碱在大鼠体内的血药浓度，且药时曲线下面积、消除时间等均显著高于羟基喜树碱注射液，且具有肿瘤靶向性，在肿瘤组织的药时曲线下面积为普通注射液的7.9倍，对肿瘤的抑制效率比普通注射液高2.1倍。杨梅等[17]通过建立大鼠模型研究姜黄素纳米乳在体内的吸收情况，研究显示姜黄素纳米乳较游离药物提高了药物的生物利用度。
有研究显示，微乳较纳米乳有很多优点，如微乳在长期存储中比纳米乳更稳定，微乳具有均匀的液滴尺寸，纳米乳则在一定范围为不均匀液滴[18]。因此，微乳在不久的将来可能将成为抗癌药物靶向输送的重要工具。
4 聚合物胶束
聚合物胶束具有将疏水性药物包封在胶束的内腔中以改善其溶解性和稳定性的优点；同时，其可以组合多个配体，有效增强靶向和内吞作用。衡量聚合物胶束成功的一个重要指标是临界胶束浓度CMC）。当聚合物浓度低于此浓度时，胶束将会解离为单一的分子，结构即被破坏[19]。在实际应用中，聚合物胶束载体在体内会逐渐的被稀释，较低的CMC值使得胶束不解离，从而保证载体有较长的体内循环代谢周期，增强药物的传输效率[20]。
Koo等[21]制备多烯紫杉醇胶束，并将其作用于荷瘤小鼠，结果显示该胶束能够明显抑制肿瘤生长，并具有靶向性。黄海龙[22]制备了基于pH响应型的聚天门冬氨酸聚合物胶束体系，并证明该胶束体系可以有效地提高药物运输效率并增强疗效。Wang等[23]制备了负载顺铂的聚乳酸-聚乙二醇聚合物胶束，并对其体外释放行为及靶向性进行研究，结果显示，该胶束在血液中的循环时间延长，且具有OSCC肿瘤组织靶向性。
5 水凝胶
水凝胶药物载体具有高亲水性三维空间网络结构，利于运输氧气、营养成分和一些水溶性的代谢产物，并且具有优良的生物相容性、易降解性和载药不失活等性质。此外，智能型水凝胶可根据外界刺激的强弱来控制药物释放的时间和剂量，从而实现更精确地控制双药物的释放[6]。Li等[24]成功研制了可生物降解的负载辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）和顺铂的热敏型水凝胶，并作用于荷瘤小鼠。研究结果显示，该体系提高了口腔癌治疗效果，同时减轻了SAHA及顺铂的毒副作用，可能成为治疗口腔癌和其他实体瘤的有效方法。但是，智能型水凝胶双药物载体的研究仍处于实验室阶段，还有许多问题如药物在病灶区域的精准释放、载体材料的安全性及在体内的降解情况等需要研究者为之不懈的努力。
6 纳米晶体
纳米晶体是无需任何基质材料的平均直径低于1μm的纯药物的纳米颗粒，其通过增加颗粒表面和减小扩散层厚度而增加溶解度和溶出速率，提高生物利用度[25]。
魏丽莎[26]采用反溶剂沉淀法制备了紫杉醇纳米晶体，研究显示该晶体能显著抑制癌细胞增长；并且能够快速地分布于周围组织中，主要被肝、脾吸收，能有效降低心、肾毒性，同时增加在肿瘤组织的蓄积量。Zhang等[27]制备喜树碱纳米晶体，表现出良好的肿瘤靶向性，且体内循环时间长。纳米晶体药物是一类具有发展潜力的药物新剂型，在恶性肿瘤（包括口腔癌）的靶向治疗方面具有很好的发展前景。
纳米药物载体因其可增加疏水性药物的水溶性，保护抗肿瘤药物的活性成分，改变药物在体内的分布与代谢规律，从而提高治疗指数，减少不良反应等优点，使得癌症治疗的终极目标即杀死尽可能多的癌细胞，而不影响正常组织细胞成为可能。但如何将纳米技术的概念更深入地转化为实际应用，如何阐明正确的用药剂量，以及针对具有不同分子和细胞机制的恶性肿瘤如何提高其靶向性仍是纳米技术在医疗领域存在的世界性难题。相信在不久的将来纳米给药系统可以完全替代传统化疗药物，用于包括口腔癌在内的恶性肿瘤的治疗。
[参考文献]
[1] Chen W，heng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.
[2] 邵婷如，赵萌，吕晓智.口腔鳞状细胞癌肿瘤标记物的研究[J].分子诊断与治疗杂志，2016，8（2）：123-129.
[3] 韦雪柳，姚金光.舌鳞状细胞癌和肿瘤干细胞的研究进展[J].右江医学，2016，44（3）：337-340.
[4] 张欣睿，于锋，闫宏红，等.术前诱导化疗对晚期可手术切除的舌体鳞状细胞癌预后生存的长期影响[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2016，30（21）：1689-1693.
[5] Wu CF，Lee CH，Hsi E，et al. Interval between intra-arterial infusion chemotherapy and surgery for locally advanced oral squamous cell carcinoma：impacts on effectiveness of chemotherapy and on overall survival [J]. Scientific World Journal，2014，2014（3）：568145.
[6] Calixto G，Bernegossi J，Fonseca-Santos B，et al. Nanotechnology-based drug delivery systems for treatment of oral cancer：a review [J]. Int J Nanomedicine，2014，9：3719-35.
[7] 马岩，孙磊，于雷，等.头颈部肿瘤靶向治疗的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2014，21（3）：342-347.
[8] 盛竹君，徐维平，徐婷娟，等.纳米技术在难溶性药物制剂研究中的应用[J].广州化工，2016，44（1）：13-15.
[9] Yu D，Wang A，Huang H，et al. PEG-PBLG nanoparticle-mediated HSV-TK/GCV gene therapy for oral squamous cell carcinoma [J]. Nanomedicine（Lond），2008，3（6）：813-821.
[10] Damascelli B，Patelli GL，Lanocita R，et al. A novel intraarterial chemotherapy using paclitaxel in albumin nano？鄄particles to treat advanced squamous cell carcinoma of the tongue：preliminary findings [J]. AJR Am J Roentgenol，2003，181（1）：253–260.
[11] 梁娟娟，耿冬冬，丁娅，等.金纳米粒在药物传递系统中的应用[J].药学进展，2014，38（4）：285-289.
[12] Afifi MM，El Sheikh SM，Abdelsalam MM，et al. Therapeutic efficacy of plasmonic photothermal nanoparticles in hamster buccal pouch carcinoma [J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2013，115（6）：743–751.
[13] Xing H，Hwang K，Lu Y. Recent Developments of Liposomes as Nanocarriers for Theranostic Applications [J] Theranostics，2016，6（9）：1336-1352.
[14] Crielaard BJ，Lammers T，Schiffelers RM，et al. Drug targeting systems for inflammatory disease：one for all，all for one [J]. J Controlled Release，2012，161（2）：225-234.
[15] Muehlmann LA， Rodrigues MC. Aluminium-phthalocyanine chloride nanoemulsions for anticancer photodynamic therapy：Development and in vitro activity against monolayers and spheroids of human mammary adenocarcinoma MCF-7 cells [J]. J Nanobiotechnology，2015，13（1）：1-11.
[16] Zhao YX，Liu DX，Liang WQ，et al. In-vivo pharmacokinetics，tissue distribution and anti-tumour effect of hydroxycamptothecin delivered in oil-in-water submicron emulsions [J].J Pharm Pharmacol，2012，64（6）：783-91.
[17] 楊梅，张景勍，王红，等.姜黄素纳米乳的体内外药动学研究[J].华西药学杂志，2016，31（2）：174-177.
[18] Fonseca-Santos B，Gremi？觔o MP，Chorilli M. Nanotechnology-based drug delivery systems for the treatment of Alzheimer′s disease[J].Int J Nanomedicine，2014，2015（10）：4981-5003.
[19] Torchilin VP. Micellar nanocarriers：pharmaceutical perspectives [J]. Pharm Res，2007，24（1）：1-16.
[20] M.Adams，A.Lavasanifar，G.Kwon. Amphiphilic block copolymers for drug delivery[J]. J Pharm Sci，2003，92（7）：1343-1355.
[21] Koo AN，Min KH，Lee HJ，et al. Tumor accumulation and antitumor efficacy of docetaxel-loaded core-shell-corona micelles with shell-specific redox-responsive cross-links [J]. Biomaterials，2012，33（5）：1489-1499.
[22] 黄海龙.基于聚天门冬氨酸衍生物的智能型诊疗体系的设计与合成[D].长春：吉林大学，2014.
[23] Wang ZQ，Liu K，Huo ZJ，et al. A cell-targeted chemo？鄄therapeutic nanomedicine strategy for oral squamous cell carcinoma therapy [J].J Nanobiotechnology，2015，13（1）：1-10.
[24] Li J，Gong C，Feng X，et al. Biodegradable thermosensitive hydrogel for SAHA and DDP delivery：therapeutic effects on oral squamous cell carcinoma xenografts [J]. PLoS One，2012，7（4）：e33860.
[25] Lai F，Schlich M，Pireddu R，et al. Production of nanosus？鄄pensions as a tool to improve drug bioavailability：focus on topical deliver [J]. Curr Pharm Des，2015，21（42）：6089-6103.
[26] 魏丽莎.紫杉醇纳米晶体的制备及抗肿瘤研究[D].北京：中国人民解放军军事医学科学院，2014.
[27] Zhang H，Hollis CP，Zhang Q，et al. Preparation and antitumor study of camptothecin nanocrystals [J]. Int J Pharm，2011，415（1-2）：293-300.
（收稿日期：2016-10-17 本文编辑：李岳泽）