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【摘要】目的 探讨坎地沙坦酯对尿毒症维持性血液透析患者微炎症状态及心功能的影响。方法 将40例维持性血液透析患者随机分为研究组与对照组，研究组口服坎地沙坦酯8 mg/d，1次/d，观察治疗6个月，应用酶联免疫吸附实验（ELISA）法检测受试者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-18及基质金属蛋白酶（MMP-9）水平变化，彩色多普勒超声诊断仪测定两组患者左心室舒张末期内径（LVDd）、左心室收缩末期内径（LVDs）、左心室后壁厚度（LVPWT）、室间隔厚度（IVST）、左心室质量指数（LVMI）、左心室射血分数（LVEF），并对两组患者炎症因子与心功能各指标进行相关性分析。结果 坎地沙坦酯组血清TNF-α、IL-6、IL-18及MMP-9水平较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），心功能各指标较对照组明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），血清炎症因子与心超指标相关性分析显示TNF-α、IL-6及MMP-9与LVDd、LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相关关系（P<0.05），与LVEF呈负相关关系（P<0.05）；IL-18与LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相关关系（P<0.05），与LVEF呈负相关关系（P<0.05）；结论 坎地沙坦酯对尿毒症维持性血液透析患者心功能及微炎症状态的改善发挥重要作用。尿毒症患者血清中炎症因子水平与心功能指标变化相关。
【关键词】坎地沙坦酯；尿毒症；血液透析；微炎症；心功能
【中图分类号】R459.5 【文献标识码】A
近年来各种疾病导致尿毒症需要行维持性血液透析的患者与日俱增，而心血管并发症是终末期肾病维持性血液透析患者的主要死亡原因，占全部死因45%～60%。由于透析技术的不断改进，使尿毒症患者的存活率明显提高，但心血管并发症并未减少，其心血管病变主要表现为动脉粥样硬化造成的缺血性心脏病，以及心肌病变导致的左心室功能和结构异常。微炎症状态是维持性血液透析患者最常见的并发症之一，是导致血透患者心血管病高发率的重要原因。有研究发现在维持性血液透析患者体内存在的微炎症状态可引发动脉粥样硬化及心脏结构和功能的改变，使血透患者病死率明显升高。本实验对终末期肾病血液透析患者使用坎地沙坦酯，同时治疗高血压、限制水盐、控制贫血等慢性肾功能衰竭一体化治疗措施与其他透析患者相同，观察坎地沙坦酯对尿毒症患者心脏结构、功能及其体内炎症介质的影响，旨在探讨坎地沙坦对尿毒症血液透析患者微炎症状态及心脏保护方面的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年10月～2012年8月我院血液净化中心符合标准的尿毒症血液透析患者40例，其中男28例，女12例，年龄27～80岁，平均年龄（49.50±16.12岁）。随机分为治疗组与对照组，各20例。两组患者基本情况，包括平均年龄、原发病情况、平均尿量、平均血红蛋白、血压、平均左心室内径及心胸比等差异无统计学意义（P>0.05），平均透析间期和透析时间差异无统计学意义。所取实验标本均经研究对象本人及家属同意。本研究经医院伦理委员会讨论通过，批准文号为2012XA-221。
①标本收集及处理
血标本：受试者于透析前空腹抽取肘静脉血3 mL，室温放置2 h，1000 g离心10 min，取上清液，于-70℃冰箱冷冻保存备用，标本避免反复冻融。
心脏彩超：所有对象均于我院B超室行常规心脏彩超检查，详细记录心脏功能各指标。根据Devereux公式[1]计算左心室质量（LVM）。LVM（g）= 0.8×1.04×[（LVDd+IVST+PWT）3 -（LVDd）3]-13.6；根据身高和体重计算体表面积（BSA）。BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg）-0.1529。左心室质量指数（LVMI）。LVMI（g/m2）= LVM（g）/BSA（m2）。
②主要试剂及仪器
人TNF-α、IL-6定量ELISA检测试剂盒均购自上海西唐生物科技有限公司，人IL-18定量ELISA检测试剂盒购自美国Santa Cruz公司，人MMP-9定量ELISA检测试剂盒 购自北京中衫金桥生物技术公司。采用德国SIGMA公司生产的iris440 型彩超检查仪。
1.2 方法
实施方案：研究组口服坎地沙坦酯（商品名维尔亚，重庆圣华曦药业生产）8 mg/次，1次/d；对照组不用坎地沙坦酯，全部患者降压药物选择、限制水盐、控制贫血等慢性肾功能衰竭一体化治疗措施相同，观察6个月，比较两组患者心功能改变，左室舒张末期内径（LVDd），左室舒张末期内径（LVDs），左心室后壁厚度（LVPWT），室间隔厚度（IVST），左心室质量指数（LVMI），左心室射血分数（LVEF）；比较两组不同治疗后体内炎症因子TNF-α、IL-6、IL-18、MMP-9水平变化，并对两组患者炎症因子与心超各指标进行相关性分析。
1.3 统计学分析
采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料均以“x±s”表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组心功能比较
超声心动图检查，坎地沙坦酯组与对照组患者心功能各指标相比，治疗组LVDd、LVDs、LVMI明显缩小，LVEF明显增高，两组差异有统计学意义（P<0.05），IVST较对照组缩小（P<0.05），LVPWT两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1、图1。
两组患者心功能各指标变化情况：治疗组LVDd、LVDs、LVMI较对照组明显缩小（P<0.05）；IVST较对照组缩小（P<0.05）；LVEF较对照组明显增高（P<0.05）；LVPWT两组差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组间炎症因子比较
ELISA法检测两组患者炎症因子水平变化，坎地沙坦酯治疗组TNF-α、IL-18及MMP-9水平较对照组明显减低（P<0.05），IL-6较对照组有所减低（P<0.05）。见表2、图2。
两组患者炎症因子变化情况：治疗组IL-18、TNF-α、MMP-9较对照组明显减低（P<0.05）；IL-6较对照组减低（P<0.05）。
2.3 两组炎症因子与心功能各指标相关性分析（见表3）
3 讨 论
终末期肾病（End-stage renal disease ESRD）是一种不可逆转的慢性进行性肾脏疾病，近年来随着血液净化技术的不断进步与完善，越来越多的ESRD患者需要依赖血液透析维持生命[2]。然而长期进行血液透析的患者存活率并未见明显增加，考虑可能与透析过程微炎症状态、心血管事件的发生等有关。微炎症状态是2000年首先由Schoming等人提出，其实质就是炎症，与尿毒症患者的并发症如心血管疾病、营养不良、微球蛋白淀粉样变等有关，影响患者预后[2]。由于代谢产物蓄积、氧化应激、蛋白质-能量性营养不良等诸多原因，尿毒症患者存在炎症因子的轻微而持续的活化，因此，ESRD是一种细胞因子激活的慢性微炎症状态，这种微炎症状态可能是导致尿毒症患者心血管疾病的原因之一 [3]。在慢性肾病患者体内已观察到全身炎症反应的存在，并认为其在心血管疾病发生发展过程中发挥重要作用。现已公认，炎症是ESRD患者死亡率和心血管并发症发生的主要危险因素。在尿毒症维持性血液透析（maintain hemodialysis MHD）患者机体中普遍存在微炎症状态，这与透析患者死亡率增加密切相关[4-5]。许多因素诸如透析液微生物含量、血管通路、透析膜生物相容性、尿毒症毒素蓄积、感染、营养不良等都与这种持续存在的微炎症状态有关[6]。动脉粥样硬化是ESRD透析患者发病率与死亡率增加的主要原因，并一致认为炎症因子如
IL-1β、IL-6、TNF-α等是ESRD透析患者动脉粥样硬化并发症、预测死亡率和不良心血管事件结局的主要危险因素[8]。ESRD透析患者心血管病变主要表现为动脉粥样硬化造成的缺血性心脏病，以及心肌病变导致的左心室功能和结构异常[9]。如何减少心血管事件的发生，提高生存质量和延长存活期等已成为目前研究重点。研究报道，在透析患者体内促炎症因子如IL-1β、IL-6及TNF-α明显增加，结果显示这些因子的增加与心血管事件的发生及死亡率增加密切相关[10]。我们的研究显示，与正常人群相比，两组透析患者体内炎症因子水平明显增高，心功能各指标亦有不同程度损害，与国有内外研究报道结果一致，这可能与透析患者在透析过程中全身血液与透析膜接触过程中促发炎症因子产生及对心血管产生不良反应有关。
IL-6被认为是急性时相炎症反应的主要因子[11-13]。Stenvinkel等人首次观察到IL-6是开始规律血液透析前进展性慢性肾病患者动脉粥样硬化进展和死亡的较强的、独立的预测因子，研究显示这种因子在透析患者营养不良及动脉粥样硬化发病机制方面扮演重要角色[8]。近期针对老年人的队列研究显示CRP、IL-6、TNF-α对预测心血管事件发生具有重要作用，尤其是IL-6[14-15]，类似的结果在Koukkunen等人[16]的研究中亦被发现，同时该研究显示TNF-α对ESRD患者心血管事件发生的预测性较弱，该细胞因子未能预测透析患者存活率。我们的研究结果提示IL-6水平在透析患者体内是增高的，但并未显示出其预测不良事件发生敏感性高的特性，考虑与透析器型号、透析时间、透析膜材料、尿毒症毒素、患者个体差异等因素相关。IL-18曾被称作γ-干扰素诱导因子，是一种新型细胞炎症因子，在小鼠体内试验中发现该因子能加重动脉硬化及增加血小板脆性[17]。C. K. Wong等人研究发现IL-18水平在血液透析患者体内是显著增高的，与我们本次研究结果一致。
血管紧张素II（AngⅡ）能够刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞产生过氧化物阴离子，并促使血管平滑肌细胞表达IL-6、MCP-1、MMP-9等炎症因子和血管细胞黏附分子1（VCAM-1）。坎地沙坦酯是选择性AngⅡ受体拮抗剂，具有与受体结合牢固、强效、长效、使用剂量小、不良反应少等药理学特点。研究报道，血管紧张素II在微炎症反应中可能发挥十分重要的作用。已发现ACEI在体外可以减少IL-1和TNF-α的合成，并降低心衰患者体内的IL-6水平。血透患者使用ACEI后，CRP及TNF水平有所下降。兰超等人研究发现坎地沙坦对不稳定型心绞痛患者脑钠肽、IL-6及CRP水平具有明显抑制作用[18]。但未在透析人群中进行此项研究。美国印第安那大学的一项研究表明，已服用ACEI及其他抗高血压药物的尿毒症患者加用ATl拮抗剂——络沙坦50 mg/d 1个月后，可减轻氧化应激和微炎症状态。翟建梅等研究表明坎地沙坦改善尿毒症血液透析患者的心功能，提高射血分数，促进心肌重构。本实验发现，与未使用坎地沙坦酯组比较，治疗组透析患者血清TNF-α、MMP-9、IL-18四种炎症因子水平明显下降（P<0.01），IL-6水平亦较对照组下降（P<0.05），心功能各指标LVDd、LVDs、LVMI均较对照组明显缩小（P<0.01），LVEF较对照组明显增加（P<0.01），IVST较对照组缩小（P<0.05），炎症因子与心超各指标相关性分析显示TNF-α、IL-6及MMP-9与LVDd、LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相关关系（P<0.05），与LVEF呈负相关关系（P<0.05）；IL-18与LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相关关系（P<0.05），与LVEF呈负相关关系（P<0.05），表明坎地沙坦酯通过抑制AngⅡ起到降压和抗炎作用，并对心血管具有一定的保护作用，考虑与坎地沙坦酯阻断AngⅡ促发的心肌肥大和心肌间质纤维化，改善心室重构，改善心脏舒张功能、提高左室射血分数等有关。通过本次研究推测MHD患者血清炎症因子水平与心功能各指标变化相关。提示抑制炎症因子产生能在一定程度上保护心功能进一步损害。对尿毒症透析患者适时使用坎地沙坦酯可减少心血管并发症发生，减少体内炎症因子产生，对透析患者生存率及生活质量的提升具有重要意义。
微炎症状态本身可以通过各种机制直接参与动脉粥样硬化，亦可通过不同途径引起一系列严重并发症如心血管疾病等产生，故及时、准确评估及预防疾病进展对每一位临床医师意义重大，通过本研究发现，坎地沙坦酯是一种可抑制炎症反应，具有心血管保护作用的药物，对透析患者来说可大大提高患者生活质量，减轻精神及经济负担。然而，我们的研究仅是一个横断面研究，尚需进一步扩大样本量进行深入研究，在是否能够减少心血管并发症发生率及死亡率方面还需长期研究证实。
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