[摘要] 儿童神经源性膀胱发病率高，严重危害患儿的生命与生存质量，其治疗是迄今尚未解决的世界难题。儿童神经源性膀胱的治疗已取得了巨大的进步，但总体效果仍欠理想，目前治疗方法复杂多样，新的技术不断应用于临床，治疗的理念不断被更新，因此有必要对近年来的治疗现状及研究进展做一综述。
[关键词] 神经源性膀胱；治疗；儿童
[中图分类号] R694 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（a）-0034-03
神经源性膀胱括约肌功能障碍（neuropathic bladder-sphicter dysfunction，NBSD）是指中枢性或外周性神经病变导致膀胱和（或）括约肌功能障碍[即储尿和（或）排尿功能障碍]，进而产生一系列下尿路症状及并发症的疾病，简称神经源性膀胱。近年来随着尿动力学检查技术进步以及下尿路功能障碍术语的标准化使小儿NBSD得以更加准确的诊断和治疗，其病死率明显降低，但仍有30%～40%的病例出现肾功能损害，5岁前病死率仍高达14%，形式依然严峻。目前认为治疗的首要目标为保护上尿路功能，次要目标为恢复或部分恢复下尿路功能，提高控尿能力，提高患儿生活质量[1]。近年来新技术不断应用于临床，治疗理念也在更新，现综述如下：
1 间歇清洁导尿治疗
间歇清洁导尿治疗（clean intermittent catheterization，CIC）适用于逼尿肌活动低下和逼尿肌无收缩导致膀胱排空障碍的患者。自1971年Lapides等提出CIC的概念以来，目前已基本替代无菌导尿及连续导尿[2]。CIC没有年龄限制，它适用于各年龄段，因儿童进行操作较为困难，需要临床医师教会患儿或其家属正确的导尿操作，治疗前需明确患儿尿道控尿机制正常，下尿路无梗阻，可顺利插管。CIC操作方便、经济、可行、并发症少，被认为是保护膀胱顺应性、恢复低压贮尿功能、减少与之相关上尿路并发症的最好方法。其联合抗胆碱药应用被认为是治疗NBSD的标准治疗方案[3]，目前CIC主要有以下三种方法。①配合饮水计划定时间CIC，该法方便、疗效肯定，在临床最常用。但儿童患者很难完成严格的饮水计划，实施较为困难，其导尿间隔可参照患儿安全膀胱容量及饮水量，并通过记录导尿日记逐步掌握其规律，一般建议婴儿每天6次，学龄儿童每天5次。②根据膀胱内尿量CIC，可克服以上方法的缺点，目前的问题主要在于如何方便、准确地测定膀胱内尿量。近年来有报道采用便携式B超膀胱容量测定仪测定残余尿量，但小于2岁的婴幼儿，其结果并非可靠[4]。③根据膀胱内压力CIC，理论上以膀胱内压指导CIC最为合理，膀胱内压尚未达到安全压[40 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）]时进行导尿，更有助于上尿路功能的保护，对逼尿肌过度活动患者意义重大。但尚未见应用于儿童的报道。
2 膀胱再训练
膀胱再训练是根据学习理论和条件反射原理，通过主观意识活动或功能锻炼来改善膀胱的储尿和排尿功能，现已成为NBSD患儿不可缺少的治疗措施，在临床上得到广泛应用，它能在一定程度上恢复膀胱及控尿功能，提高患儿的生活质量[5]。主要包括行为技巧（定时排尿）、排尿意识训练、反射性排尿训练（扳机点刺激排尿）、代偿性排尿训练（Crede手法和Valsalva法）、肛门牵张训练及盆底肌训练等。
3 药物治疗
3.1 针对逼尿肌反射亢进和低顺应性膀胱的药物治疗
目前在儿童比较常用的是抗胆碱能药，如托特罗定、奥昔布宁等，疗效肯定，均有不同程度的口干、便秘、视力模糊等副作用。新一代的抗胆碱能药索利那新已进入临床，其选择性更高，副作用更小。抗胆碱能药在减少逼尿肌过度活动的同时，也会降低逼尿肌收缩力，使残余尿量增加，因此部分患者需加行间歇导尿。对于口服药物副作用不能耐受的患者，通过膀胱腔内灌注给药。另外进行膀胱内灌注树脂毒素（RTX）、透明质酸酶、辣椒辣素或辣椒辣素相似物等也可降低膀胱感觉传入，在成人应用疗效肯定，在NBSD治疗中占有一席之地，但因其有创性，一般作为二线治疗，在小儿应用报道较少。膀胱逼尿肌注射A型肉毒杆菌毒素治疗近年来在NBSD的治疗中成为热点，适用于逼尿肌反射亢进或逼尿肌尿道括约肌失调的患儿，尤其是抗胆碱能药物效果不佳或不能耐受足够剂量时。A型肉毒毒素可通过抑制乙酰胆碱的释放，产生去神经作用，导致可逆性肌肉麻痹，减少储尿期膀胱逼尿肌无抑制收缩，有效改善逼尿肌过度活动所致的尿失禁，但药效仅维持6个月，需要重复注射，其风险是可导致尿潴留而需行间歇导尿[6]。Romero等[7]认为A型肉毒毒素膀胱壁注射是治疗高逼尿肌压和低容量膀胱的一种理想选择，有时候可能取代膀胱扩大术。
3.2 针对逼尿肌无反射或反射低下的药物治疗
主要选用拟胆碱药，如氯贝胆碱、新斯的明等，但目前尚无随机对照研究能够证实拟胆碱能药物的有效性，这些药物不能明显地诱导或改善逼尿肌收缩，但似乎能够增加逼尿肌的肌肉张力。多数研究认为无论伴有或是不伴有尿道内括约肌痉挛，都应联合应用肾上腺素能受体阻断剂，如酚苄明、哌唑嗪、坦索罗辛等，以降低膀胱及尿道出口阻力。
3.3 括约肌功能不全的药物治疗
可选的药物包括α受体激动剂、β受体激动剂及三环类抗抑郁药，但目前亦无循证医学证据能够证实其有效性。尿道周围注射胶原或其他介质，是改善括约肌关闭功能的另一途径，但目前对该疗法的报道结果不一，疗效持续时间不确定，其结果尚不足以指导临床应用[8]。寻找生物相容性更好、抗原性更小的注射材料是今后研究的方向，现已有自体耳软骨细胞和肌源细胞黏膜下注射的动物和人体试验的报道。
4 神经调节和神经刺激治疗
在神经泌尿学领域重要的进展是神经电调节和神经电刺激治疗，其应用于成人已有20多年，该疗法作用确切，被认为是目前治疗NBSD最具前景的途径之一。其适应证是那些对常规治疗无效的难治性病例。
4.1 经尿道的膀胱腔内电刺激
经尿道的膀胱腔内电刺激（intravescal electrical stimulation，IVES）主要用于膀胱收缩功能低下和膀胱感觉功能障碍的不全性神经损伤患者，能够诱导和改进膀胱感觉并增强逼尿肌的收缩。Gladh等[9]对24例特发性和20例NBSD逼尿肌收缩无力患儿进行经膀胱内电刺激后，发现分别有83%和40%的患儿获得了长期的正常排尿，在15例CIC的患者中，11例因症状好转而停止导尿治疗，尿失禁次数和尿路感染明显降低。Hagerty等[10]使用IVES治疗372例平均年龄5.5岁的患者，平均随访6.6年，其中76.9%患者膀胱容量增加20%或更多，认为大部分患者治疗后增加了膀胱容量而不增加储尿压力，这项技术可以安全有效地改善膀胱顺应性，部分恢复膀胱充盈感。IVES操作简单，儿童多采用此方法，但其治疗周期比较长，且尚未有标准的治疗参数，现在仍未被广泛采用。
4.2 骶神经刺激和骶神经调节
骶神经刺激（sacral anterior root stimulation，SARS）和骶神经调节（sacral neuromodulation，SNM）为目前电刺激治疗领域研究最多、最具前景的一种方法，其治疗急迫性尿失禁、尿频综合征和慢性尿潴留在美国已通过FDA批准应用于临床。SARS主要通过较高电流刺激S2～4的传出纤维，激发逼尿肌的收缩而排尿，主要用于药物疗效不理想的顽固性逼尿肌无力及逼尿肌-尿道括约肌协同失调患者。为了扩大膀胱的容量和减轻括约肌的不协调收缩，SARS通常与骶神经去传入术相结合效果才好。文献报道其控尿率达83%[11]。主要并发症有骶神经去传入术导致患者的勃起和射精功能损害、便秘症状加重、电极植入部位感染和疼痛、电极装置故障、脑脊液漏等。虽然SARS效果良好，但是相结合的骶神经去传入术是一种不可逆性手术，特别是完全性骶神经去传入术，严重影响患儿以后的生活质量，家长很难接受，也限制了其临床应用。SNM通过低强度电流直接刺激S2～4神经根的传入纤维，经脊髓和桥脑反射后再作用于排尿及排便器官，它可恢复尿控系统兴奋与抑制之间的正常平衡关系，改善排尿功能障碍的两种相反症状——急迫性尿失禁和尿潴留，但机制尚不明确。Lombardi等[12]研究发现SNM在急迫性尿失禁患者中，临床有效率达到80%，在尿潴留患者中达到69%。
4.3 阴部神经调节
采用神经刺激器通过肛门或外生殖器刺激阴部传入神经以获得对盆底功能障碍有益的效应。Opisso等[13]研究表明逼尿肌反射亢进或逼尿肌-括约肌协同失调过度活动患者，对其阴茎或阴蒂背神经刺激治疗可有效抑制逼尿肌不自主收缩并增加膀胱容量，研究中12例患者膀胱容量增加84%，逼尿肌压力下降106%。Farag等[14]对近30年来相关文献进行系统回顾，认为该治疗方法有效抑制逼尿肌不自主收缩并增加膀胱容量，适用于膀胱过度活动症，而可植入电极的应用对慢性病例更具前景。
4.4 盆底肌电刺激
目前盆底肌肉电刺激多采用经阴道或肛门插入电极，以间歇式电流刺激，促进盆底肌肉的反射性收缩。多数文献报道认为效果满意[15]。
5 手术治疗
5.1 原发病的治疗
针对病因进行干预在儿童NBSD的治疗意义重大，由于神经管发育缺陷等脊髓栓系相关病变是儿童NBSD最为常见的病因，如脊膜膨出、脊髓脊膜膨出、脊髓脂肪瘤、脊髓纵裂、终丝粗大、椎管内皮样囊肿等均具有明确的手术指征，手术的有效性和价值已受到公认[16]。其意义在于可有效阻断脊髓进行性损害的过程，最大限度地改善和恢复脊髓和神经的功能，使术后神经症状相对稳定，利于后续的治疗及康复训练。
5.2 体神经-内脏神经反射弧膀胱功能重建
人工反射弧理论在一些动物模型中得到证实，也有应用于临床治疗报道。但该手术必需牺牲1根功能正常的下肢运动神经来支配膀胱，势必对下肢正常的运动功能有一定影响，目前尚无大宗病例远期疗效的报道，争议较多，有待进一步研究[17]。
5.3 膀胱尿道功能重建的手术治疗
手术治疗具有不可逆性、破坏性等特点，一般只用于保守治疗无效的患儿。在手术治疗前，保守治疗应进行到最大化，因为2/3的患儿可通过保守治疗达到治疗目标[1]。因此必须严格把握手术指征。鉴于NBSD病变复杂性，下尿路功能重建手术并未能改善患儿术后生活质量[18]，治疗的首要目标应是保护上尿路功能而非提高控尿能力，因此在选择手术方法之前应与患儿和家长充分沟通，将治疗期望值控制在合理的范围以内。目前应用较多的术式主要有以下几种：①膀胱扩大术，适用于逼尿肌反射亢进以及高张力性膀胱、挛缩膀胱的患儿。包括膀胱自体扩大术、输尿管膀胱扩大术、回结肠膀胱扩大术、胃膀胱扩大术等。大量文献报道此种方种是保守治疗无效的、小容量、低顺应性膀胱的理想选择。尽管膀胱扩大术仍存在一些缺陷，如电解质系乱、尿路结石、膀胱瘘等，但也有学者将之作为治疗反射亢进型NBSD的金标准[19]。②膀胱颈悬吊术主要通过手术上提膀胱颈的位置，增加膀胱出口阻力，减少尿失禁。儿童多应用锥状肌或腹直肌膀胱颈悬吊术。文献报道此种疗法控尿率良好，男性成功率达76%，女性达70%[20]。该手术已成为很多外科医师治疗多种膀胱出口关闭不全的选择，但对要求疗效持续几十年的儿童其结果仍有待观察。③人工尿道括约肌植入术是获得控尿、不引起梗阻的唯一方法，但装置价格较贵，且需定期调换，并发症和再手术率约30%，对于儿童患者并非首选。其他如膀胱颈重建术、膀胱颈切开术、括约肌切开术等，因效果不确切，并发症多，临床上已很少使用。
6 展望
近年来，组织工程的研究取得了巨大的进步。一些组织结构及表型与正常膀胱相似的组织工程膀胱和尿道已被成功培育，并用于临床的试验[21]。干细胞移植是脊髓损伤治疗的热点之一，一些研究结果已显示出其良好的前景[22]。目前神经干细胞移植方式也从单纯移植转为对生长因子和细胞因子的研究，诱导神经干细胞定向分化以促进神经自我修复，细胞移植与组织工程结合，以及用神经干细胞作为基因载体，携带治疗作用的目的基因进行移植，从而达到细胞替代和基因治疗的双重作用[23]。随着组织工程、干细胞移植和神经再生技术的不断深入和完善，病变的膀胱及尿道将可能被合理地修复和替代，脊髓及神经病变也有望被修复，NBSD的治愈有望成为现实。
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（收稿日期：2013-01-30 本文编辑：张瑜杰）