[摘要] 急性心肌梗死但冠脉造影未见阻塞的患者可诊断为冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA），其包含多种疾病的临床综合征。其中MINOCA占急性心肌梗死的1%～14%，其发病机制可分为心源性及非心源性。因其可能存在一种或合并多种病因，不同病因的治疗及预后亦不相同。血管内超声、心脏磁共振、冠脉CT等检查对于进一步评估明确诊断疾病具有重要作用。
[关键词] 心肌梗死；非阻塞性冠状动脉；微血管功能障碍；斑块破裂
[中图分类号] R542.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）07-0165-04
[Abstract] Acute myocardial infarction patients without obstruction of coronary angiography can be diagnosed with myocardial infarction with non-obstructive coronary artery（MINOCA）， which contains clinical symptoms of multiple diseases. MINOCA accounts for 1%-14% of acute myocardial infarction. The pathogenesis can be divided into cardiogenic and noncardiogenic aspects.Because it may exist one or a combination of multiple etiologies， treatment and prognosis of different causes are not the same. Tests including intravascular ultrasound， cardiac magnetic resonance， coronary CT and so on play an important role in the further evaluation of a clear diagnosis of disease.
[Key words] Myocardial infarction； Non-obstructive coronary artery； Microvascular dysfunction； Plaque rupture
在过去50年间，随着对急性心肌梗死的诊治进一步加深，患者预后也得到明显改善，其中心电图、心脏监护室、冠状动脉造影、再灌注治疗及肌钙蛋白检测等发展起重要作用。因大部分急性心肌梗死是因冠状动脉阻塞所致，故早期冠状动脉造影及再灌注治疗则尤为重要[1，2]。有研究表明，在ST段抬高性心肌梗死患者中，在胸痛4 h内行冠状动脉造影，近90%患者存在冠状动脉阻塞。相反，在非ST抬高性心肌梗死患者中，在起病24 h内，仅26%的患者存在冠状动脉阻塞。若符合急性心肌梗死诊断的患者冠状动脉造影未见冠状动脉梗阻，且临床上无其他可替代的诊断，如心肌炎、肺栓塞，则可诊断为冠状动脉非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA）[1]。在2015年发表的一篇系统评价中，MINOCA的发病率为1%～14%，总发病率为6%[3]。MINOCA是包含一组疾病的综合征，因此需进一步评估查明潜在的病因。
1 诊断标准
MINOCA的诊断标准[1]：（1）急性心肌梗死的诊断标准[4]：（a）心脏生物标志物连续增高和（或）降低，至少一项超过参考值上限值的99%；（b）以下至少一项梗死相关证据：（i）缺血症状；（ii）新发或可疑ST段抬高，或新发左束支传导阻滞；（iii）心电图见病理性Q波；（iv）影像学证据可见新发存活心肌丧失或新发局部心室壁功能障碍；（v）造影或尸检提示冠脉内血栓。（2）造影显示非阻塞性冠状动脉：造影提示在任一可能与梗死相关的冠状动脉上均无冠状动脉阻塞（冠状动脉狭窄<50%），包括正常冠脉动脉（狭窄≤30%）和轻度冠状动脉粥样硬化（狭窄>30%，但<50%）。（3）对于急性症状，临床上无明确病因：（a）造影时，临床症状的病因及诊断未明；（b）需进一步评估患者MINOCA症状潜在的病因。
2 人群特征
2015年的一篇综述提示在MINOCA患者中女性占40%，而冠状动脉粥样硬化性心脏病心肌梗死（myocardial infarction with obstructive coronary artery disease，MI-CAD）患者中，女性仅占25%。患者的平均年龄为55岁。1/3的MINOCA患者表现为ST段抬高性心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI），2/3的患者表现为非ST段抬高性心肌梗死（non ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）。表现为NSTEMI的患者，往往年龄更小，且以具有心血管病危险因素的男性为主，但高脂血症较少见。尽管发热在MINOCA与MI-CAD间存在统计学差异，但在临床上却不能作为可以明显区别的特征或危险因子[3，4]。
3 发病机制
根据心肌酶谱增高相关发病机制，可分为心脏因素及非心脏因素。前者还可分为冠脉因素及非冠脉因素[5]。
3.1 心脏因素
3.1.1冠脉因素 （1）冠脉痉挛 强烈的冠脉血管收缩可造成冠脉血管的全闭或次全闭，在稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等心肌缺血综合征中占有重要作用。其发病率随着种族、国家的不同而各异。与西方人群比较，日本人群的发病率更高，且因变异性心绞痛占就诊医疗机构总心绞痛人群的40%。在日本及台湾人群中，因冠状动脉痉挛激发试验诱导出现多支血管痉挛的发生率明显高于高加索人群。与西方国家一样，东亚人群中，冠脉痉挛发生率男性高于女性[6]。冠脉痉挛的危险因素包括吸烟、高敏C反应蛋白、低舒张压[7]。诱发因素包括生理或心理压力、低镁血症、酒精、寒冷、高通气、Valsalva动作、残粒脂蛋白、兴奋性药物、麦角类生物碱。其发病机制可能与自主神经系统、严重、内皮功能障碍、平滑肌细胞高收缩性、氧化应激等相关[6]。（2）斑块破裂 在女性MINOCA患者中，造影常见斑块破裂及溃疡。血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）及心脏磁共振显像（cardiac magnetic resonance，CMR）能够提供直接、全面的信息。破裂斑塊在T2 加权成像上呈高信号影[8]。Kruk等[9]对468个破裂斑块IVUS图像进行分析，女性患者的年龄较男性更高，常表现为急性冠脉综合征，且老年女性中破裂的斑块与血栓相关。一个从起病至行IVUS检查、中期时间2 d的研究中，38%患者发现斑块破裂。所有存在斑块破裂的患者冠状造影均可见异常，至少可见管腔的异常，最狭窄血管的中间值为40%。斑块破裂常通过IVUS确诊，且在IVUS上显示的较冠脉造影更广泛[10]。既往认为向外重构的斑块易破裂，但Iqbal等[11]研究提示，在MINOCA患者中，至少是女性患者中，破裂的斑块纤维化更多、向外重构更少、斑块负荷更低。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、近红外光谱、虚拟组织学对于探明斑块破裂的特征精确度更高。有研究表明，OCT较IVUS敏感度更高。在确诊大型脂肪池及薄纤维帽的斑块时，OCT的敏感性达到92%，特异性为75%[12]。（3）冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunctio，CMD） 其特征表现为心外膜血管及微血管面积减少、弥漫性动脉粥样硬化病、动脉硬化及纤维化增加、内皮细胞或平滑肌细胞功能障碍[13]。CMD的冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）受限。Wei等[14]研究表明，对可疑冠状动脉血管功能障碍的女性，冠脉内予标准剂量的腺苷、乙酰胆碱、硝酸甘油是相对安全的，其对189位行冠脉内注射腺苷后基础CFR可疑缺血的女性随访平均5.4年，发现CFR与主要心血管事件（死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、心力衰竭住院时间）密切相关。接收者操作特性分析（ROC）提示CFR<2.32是最佳鉴别不良预后的阈值（发生率 26.7%，≥2.32 发生率 12.2%，P=0.01）。这在无冠状动脉阻塞的患者中也成立（风险比：1.20，95%置信区间：1.05～1.38，P=0.008）[15]。女性CMD患者中主要心血管事件年发生率为2.5%。早期检测内皮功能异常可通过肱动脉血流介导的血管舒张功能检测，并与缺血性心脏病明显相关。其他简易的检查包括通过指尖探测测量外周动脉反应性充血指数。CMR及PET可用于检测心内膜下缺血[16]。（4）冠状动脉内血栓 可作为微血管病变的一种表现形式。对于具有高危栓塞风险的人群应高度怀疑该病。栓塞高危风险包括：人工心脏瓣膜、慢性心房颤动、扩张性心肌病伴心尖血栓、感染性心内膜炎、心房黏液瘤[12]。因卵圆孔未闭或房间隔缺损出现的反常血栓也可能是血栓的来源。若伴血液高凝状态，更易形成血栓。因此，抗凝治疗应为冠脉内血栓的基本治疗。卵圆孔未闭则是例外，当出现栓塞症状时，应行经皮卵圆孔封堵术[17]。（5）心肌桥 其被认为是MINOCA的一种潜在发病机制，但也有研究表明，心肌桥在MINOCA、Takotsubo心肌病及对照组中发病率相似，提示心肌桥与MINOCA或Takotsubo心肌病间无必然联系。冠脉CTA较侵入性冠状动脉造影更易发现心肌桥[18]。
3.1.2 非冠脉因素 （1）心肌炎 可出现类似心肌梗死的表现。根据病毒种类的不同，临床表现也不一样。其中细小病毒B19（parvovirus B19，PVB19）、人疱疹病毒（human herpesvirus 6，HHV6）最为常见。感染PVB19的患者表现为心肌梗死，在侧壁心外膜下可见典型的钆剂延迟增强。感染HHV6，特别是感染HHV6/PVB19的心肌炎患者表现为新发的心力衰竭，在室间隔可见钆剂延迟增强，且常进展为慢性心力衰竭[19]。Tornvall等[20]荟萃分析纳入了556位诊断为MINOCA的患者，通过心脏磁共振检查，其中33%的患者诊断为心肌炎，仅21%的患者存在缺血表现。年纪较轻及C反应蛋白增高与心肌炎相关，而男性、高脂血症、高肌钙蛋白比、低C反应蛋白则与心肌梗死相关。（2）Takotsubo心肌病 亦被称为应激性心肌病，是一种短暂可逆的心肌病，以左心室收缩障碍及室壁运动异常为主，偶可累及右心室[21]。在西方国家，其男女发病率比为1：9，但在日本，其男性发病率更高。患者在发病前常存在情感或生理刺激，但也可见无事件触发的报道。在急性期，可出现与心肌梗死相似的胸痛、心电图上可见ST段动态变化、心肌酶增高[22]。在1750位确诊的患者中，仅15.3%的患者冠脉造影提示合并冠心病。在长期的随访中，主要心血管事件的发生率为9.9%/患者-年，死亡率为5.6%/患者-年。目前仅ACEI/ARB被证实能够提高生存率[22]。
3.2 非心脏因素
包括肾功能不全终末期、肺栓塞、脓毒血症等多种非心脏相关疾病均可导致心肌酶的增高，出现非冠状动脉相关的心肌损伤。通过检查D二聚体、胸部增强CT、肺通气/灌注显像，可协助诊断肺栓塞。肺栓塞的及时确诊对治疗及预后尤为重要。
4 检查手段
常规的冠状动脉造影提示MINOCA患者的冠脉或正常，或狭窄仅<50%[23]。确诊为急性心肌梗死的患者中，冠状动脉造影正常的患者约80%在冠状动脉CT（computed tomography coronary angiography，CTCA）上未见冠状动脉斑块。剩余的20%患者仅存在轻度非阻塞性冠状动脉狭窄。因此，对于这类患者建议行CMR[24]。近期，一项研究对40位女性MINOCA患者进行心脏腺苷负荷磁共振成像。局部心肌的负荷灌注成像异常可伴钆剂成像延迟或T2加权高信号。因延迟成像的变异性以致难以确定异常灌注征象是否为缺血所致。无论是否存在钆剂延迟成像或T2加权高信号，低心肌灌注储备指数或可提示弥漫性微血管病变[23]。行冠状动脉造影时，若能行IVUS或OCT或许能明确是否为斑块破裂、斑块糜烂、冠状动脉夹层或血栓形成[1]。对于怀疑肺栓塞的患者，还应行肺通气/灌注显像、CT肺动脉成像。
5 治疗
根据发病机制的不同，应给予相应的药物治疗。2017年发表的一项研究对9136位MINOCA患者进行研究，出院后予他汀、血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI））/血管紧张素II受体阻滞剂（Angiotensin receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂、双联抗血小板治疗，结果显示使用他汀及ACEI/ARB具有长期益处，使用β受体阻滞剂具有积极作用，双联抗血小板则产生中性效应[25]。
6 预后
MINOCA仅是一组综合征，且病因多种。预后与病因密切相关，因此应积极寻找病因。与MI-CAD相比，MINOCA患者的全因死亡率明显降低，其中院内死亡率降低63%，12个月的死亡率降低41%[3]。但是也有研究表明，与非阻塞性冠心病出现稳定性胸痛的患者相比，MINOCA患者的预后较差，且与心肌梗死及单支/双支冠脉血管病变的患者类似。因此，尽管MINOCA的预后较MI-CAD患者稍好，但仍需重视[26]。根据Planer等[27]研究表明，在非ST段抬高性急性冠脉综合征及肌钙蛋白增高的无冠状动脉阻塞患者中，盡管其心肌梗死后1年内的并发症发生率低，但1年内非心源性死亡的概率仍较高。与无缺血性心脏病人群相比，无冠状动脉阻塞性的心脏病患者伴稳定性心绞痛患者出现主要心脏事件及全因死亡的风险增高[28]。
7 总结与展望
急性心肌梗死中MINOCA的发病率在1%～14%，总发病率为6%。MINOCA是一组包含一种或多种病因的综合征，需进一步完善相关检查明确病因。由于治疗及预后与发病机制密切相关，故积极寻找病因则尤为重要。其中IVUS是重要检查手段之一，对于发现斑块破裂、斑块糜烂等具有重要作用。考虑肺栓塞的患者应及时行肺通气/灌注显像及CT肺动脉成像。尽管已有研究表明，使用他汀及ACEI/ARB用于改善MINOCA患者长期预后有明显好处，但是对于有明确病因且可手术治疗的患者，应首选手术治疗。对于那些已行多项检查，但仍未明确发病机制的患者，需继续关注研究。
[参考文献]
[1]Agewall S，Beltrame JF，Reynolds HR，et al.ESC working group position paper on myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries[J].Eur Heart J，2017，38（3）：143-153.
[2]Pasupathy S，Tavella R，Beltrame JF.The What，When，Who，Why，How and Where of Myocardial Infarction With Non-Obstructive Coronary Arteries（MINOCA）[J].Circ J，2016，80（1）：11-16.
[3]Pasupathy S，Air T，Dreyer RP，et al.Systematic review of patients presenting with suspected myocardial infarction and nonobstructive coronary arteries[J].Circulation，2015，131（10）：861-870.
[4]Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2012，60（16）：1581-1598.
[5]Agewall S，Giannitsis E，Jernberg T，et al.Troponin elevation in coronary vs. non-coronary disease[J].Eur Heart J，2011，32（4）：404-411.
[6]Hung MJ，Hu P，Hung MY.Coronary artery spasm：Review and update[J].Int J Med Sci，2014，11（11）：1161-1171.
[7]Morita S，Mizuno Y，Harada E，et al.Differences and Interactions between Risk Factors for Coronary Spasm and Atherosclerosis--Smoking，Aging，Inflammation，and Blood Pressure[J].Intern Med，2014，53（23）：2663-2770.
[8]Reynolds HR，Srichai MB，Iqbal SN，et al.Mechanisms of myocardial infarction in women without angiographically obstructive coronary artery disease[J].Circulation，2011，124（13）：1414-1425.
[9]Kruk M，Pregowski J，Mintz GS，et al.Intravascular Ultrasonic Study of Gender Differences in Ruptured Coronary Plaque Morphology and Its Associated Clinical Presentation[J].Am J Cardiol，2007，100（2）：185-189.
[10]Reynolds HR.Mechanisms of myocardial infarction without obstructive coronary artery disease[J].Curr Opin Cardiol，2012，27（6）：655-660.
[11]Iqbal SN，Feit F，Mancini GBJ，et al.Characteristics of plaque disruption by intravascular ultrasound in women presenting with myocardial infarction without obstructive coronary artery disease[J].Am Heart J，2014，167（5）：715-722.
[12]Niccoli G，Scalone G，Crea F.Acute myocardial infarction with no obstructive coronary atherosclerosis：Mechanisms and management[J].Eur Heart J，2015，36（8）：475-481.
[13]Herrmann J，Kaski JC，Lerman A.Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting：From mystery to reality[J].Eur Heart J，2012，33（22）：2771-2781.
[14]Wei J，Mehta PK，Johnson BD，et al.Safety of coronary reactivity testing in women with no obstructive coronary artery disease：Results from the NHLBI-sponsored WISE （Women’s Ischemia Syndrome Evaluation）study[J].JACC Cardiovasc Interv，2012，5（6）：646-653.
[15]Pepine CJ，Anderson RD，Sharaf BL，et al.Coronary Microvascular Reactivity to Adenosine Predicts Adverse Outcome in Women Evaluated for Suspected Ischemia. Results From the National Heart，Lung and Blood Institute WISE（Women’s Ischemia Syndrome Evaluation）Study[J].J Am Coll Cardiol，2010，55（25）：2825-2832.
[16]Garcia M，Mulvagh SL，Merz CNB，et al.Cardiovascular disease in women：Clinical perspectives[J].Circ Res，2016，118（8）：1273-1293.
[17]Poku N，Noble S.Myocardial infarction with non obstructive coronary arteries （MINOCA）：A whole new ball game[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2017，15（1）：7-14.
[18]Brolin EB，Brismar TB，Collste O，et al.Prevalence of Myocardial Bridging in Patients with Myocardial Infarction and Nonobstructed Coronary Arteries[J].Am J Cardiol，2015，116（12）：1833-1839.
[19]Mahrholdt H，Wagner A，Deluigi CC，et al.Presentation，patterns of myocardial damage， and clinical course of viral myocarditis[J].Circulation，2006，114（15）：1581-1590.
[20]Tornvall P，Gerbaud E，Behaghel A，et al.Myocarditis or “true” infarction by cardiac magnetic resonance in patients with a clinical diagnosis of myocardial infarction without obstructive coronary disease：A meta-analysis of individual patient data[J].Atherosclerosis. 2015，241（1）：87-91.
[21]Ono R，Falcão LM.Takotsubo cardiomyopathy systematic review：Pathophysiologic process， clinical presentation and diagnostic approach to Takotsubo cardiomyopathy[J]. Int J Cardiol，2016，209：196-205.
[22]Templin C，Ghadri JR，Diekmann J，et al.Clinical Features and Outcomes of Takotsubo （Stress）Cardiomyopathy[J].N Engl J Med，2015，373（10）：929-938.
[23]Mauricio R，Srichai MB，Axel L，et al.Stress Cardiac MRI in Women With Myocardial Infarction and Nonobstructive Coronary Artery Disease[J].Clin Cardiol，2016，39（10）：596-602.
[24]Panayi G，Wieringa WG，Alfredsson J，et al.Computed tomography coronary angiography in patients with acute myocardial infarction and normal invasive coronary angiography[J]. BMC Cardiovasc Disord，2016，16（1）：78.
[25]Lindahl B，Baron T，Erlinge D，et al.Medical Therapy for Secondary Prevention and Long-Term Outcome in Patients with Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Artery（MINOCA）Disease[J/OL].Circulation，2017-2-8.http：//circ.ahajournals.org/content/early/2017/02/08/CIRCULATIONAHA.116.026336.long.
[26]Di Fiore DP，Beltrame JF.Chest pain in patients with "normal angiography"： Could it be cardiac[J].Int J Evid Based Healthc，2013，11（1）：56-68.
[27]Planer D，Mehran R，Ohman EM，et al.Prognosis of patients with non-ST-segment-elevation myocardial infarction and nonobstructive coronary artery disease：Propensity-matched analysis from the acute catheterization and urgent intervention triage strategy trial[J].Circ Cardiovasc Interv，2014，7（3）：285-293.
[28]Jespersen L，Hvelplund A，Abildstrøm SZ，et al.Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events[J].Eur Heart J，2012，33（6）：734-744.
（收稿日期：2017-02-15）