【摘要】根据国内外的多项调查研究显示：冠心病合并糖尿病支架后再狭窄发病率在逐年增高，并继而伴随多种并发症如高血糖、高血脂、高尿酸血症、高糖化血红蛋白等，甚至有特异性动脉闭塞等症状，这些高危因素都直接或间接影响凝血异常、内皮功能，最终导致再狭窄的发生。本文首先介绍了冠心病合并糖尿病患者发生再狭窄的机制，其次详细分析了患者发生再狭窄的危险因素及防治策略，最后对冠心病合并糖尿病患者进行总结。
【关键词】冠心病；糖尿病；再狭窄；研究进展
【中图分类号】R587.1；R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.14.0.04
and foreign many investigation and study：diabetes mellitus complicated with coronary heart disease after stent restenosis incidence increased year by year，and then with a variety of complications such as high blood glucose，dyslipidemia，hyperuricemia，glycosylated hemoglobin，and even specific arterial occlusion and other symptoms，these risk factors are directly or indirectly influence coagulation abnormalities，endothelial function，eventually leading to restenosis.In this paper，we introduce the mechanism of restenosis in patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus，followed by a detailed analysis of the patients with restenosis risk factors and prevention strategies and finally on coronary heart disease with diabetes patients are summarized.
【Key words】Coronary heart disease；diabetes mellitus；Restenosis；research progress
21世纪小康世纪的来临，人们生活水平不断提高，生活方式也不断改变，导致糖尿病的发病率越来越高，而糖尿病是诱发冠心病的高危因素。对于这两种疾病特点相似，而且病理机制出现较多的交集。根据目前医疗水平进展，临床上冠心病患者主要采取冠脉介入治疗，术后恢复供血，但对于引起冠状动脉狭窄硬化的高危因素仍不可避免，而近年来发生再次狭窄几率也在大大增加[1]。因此，探讨研究支架植入手术再狭窄的病理生理反应成为目前探索热点。依据研究结果表明，冠心病合并糖尿病患者冠状动脉再闭塞概率大约是糖尿病患者2倍。研究导致冠心病合并糖尿病再狭窄发生机制，对从患者提供根本的治疗有一定策略。现将其综述如下。
1 冠心病合并介入治疗再狭窄发生机制
1.1 机体内皮功能发生障碍
对于冠心病合并糖尿病患者，由于经常伴随血糖、血脂、高胰岛素等一些异常症状，这些异常症状会导致内皮修复功能受到伤害，长时间暴露下内皮胶原组织会使内源性舒张因子一氧化氮、前列环素减少，降低其活性，进而引起患者的血管收缩、甚至狭窄。内皮主要作用是凝血纤溶，组织损伤后抗凝功能改变为促凝功能，从而导致在机体内形成量比较大的凝血酶原，进而引起动脉粥样硬化的形成[2]。
1.2 机体平滑肌功能发生异常
根据相关调查结果显示，2型糖尿病患者发生的主要因素为胰岛素抵抗，同时伴有高胰岛素血症，胰岛素主要作用促使细胞分裂和血管平滑肌活化，刺激动脉硬化的相关因素使官腔内膜增生，变窄[3]。
1.3 机体凝血系统出现异常症状
糖尿病患者血液中血小板在高胰岛素血症刺激下激活成糖尿病血小板，从能使凝血功能失调，凝血因子，血栓素在机体内增加，最后形成血栓[4]。
1.4 机体内纤溶系统出现异常
在胰岛素及其前体物质的作用下，增加了患者血管壁及内皮细胞纤溶酶原激活物抑制，使原有血压升高，病灶范围变大，尤其对于有心血管疾病的患者，纤溶源系统活性降低，溶栓减少，糖尿病患者的血液处于高凝状态，大大增加了心血管疾病发生率[5]。
1.5 生长因子表达增加
糖尿病患者体内的各项生长因子，内源性血管松弛因子、血小板源性生长因子，及内皮素产生会增加，而这些高危因素会加快患者血管平滑肌细胞不断移动及增值作用，进而加速再狭窄的病理过程。
1.6 机体内的胶原与纤维连接合成蛋白增加
患者由于细胞外置基因不断增加，形成了大量胶原与纤维蛋白合成，加剧了血小板聚集反应。
1.7 免疫细胞增加
单核细胞和淋巴细胞在高胰岛素血症、高糖代谢产物、高脂血症的驱使下，加剧了对血管内皮细胞的损伤，进而使细胞外基质合成的速度加快，而平滑肌细胞增殖得到促进作用，因此导致舒张和收缩血管的失衡，导致血管收缩狭窄[6]。
2 糖尿病合并支架植入后再狭窄危险因素
2.1 患者因素
（1）性别
根据调查显示，在冠心病发病患者中男性占据了大部分比例，但最新研究表明，女性糖尿病患者发生冠心病概率远远高于男性44%；在此项调查结果显示之前，Meta分析发现糖尿病女性患者心血管死亡率也远远高于男性，这表明了该病与体脂性别、糖尿病前期心血管高危因素、心血管高危因素的性别差异密切相关[7]。
（2）吸烟
调查显示，支架植入术再狭窄的高危因素是吸烟。根据Akiko等人研究显示，对于冠心病合并糖尿病，胰岛素分泌障碍的吸烟人群远远高于不吸烟者。另外吸烟能降低纤维蛋白溶解的能力加速血小板聚集作用，使机体的内皮细胞功能受到严重的影响，使动脉硬化的形成速度加快。患者戒烟后再狭窄的概率会显著下降。
（3）与患者的血压有一定的关联
内皮损伤是患者再狭窄的主要因素。据世界卫生组织报道，糖尿病的患者中大约有30%伴有高血压，其发病率是普通健康人群的4～5倍。当血压过高时，会对粥样硬化斑块表面及动脉壁内膜产生较大切力，导致内皮的损伤。
（4）血糖
内皮细胞复制功能减少、修复能力变弱对糖尿病患者存在着直接的毒性作用，患者的血糖持续升高时，会长时间的处于粘滞状态中；糖基化终末产物的产生会引起患者粥样斑块的大量形成，还可通过特异性抗原因子及血管内生长因子导致血管损伤，增生后狭窄[8]。此外，植入支架时形成的应激性高血糖状态、血液粘稠度增加都会导致血栓的形成速度加速。由于患者的血糖处于不断波动的范围内，长时间监测患者的血糖总体水平可作为预测冠状动脉支架植入术再狭窄的指标之一。另外，糖尿病患者伴随糖化血红蛋白的增高，斑块负荷、新生内膜面积增加，发生再狭窄概率在增加，该表现对任何患者都适用。
（5）与患者的血脂异常具有显著的关系
高胆固醇和低密度脂蛋白是糖尿病患者典型表现。胰岛素抵抗是高脂血症因果。胰岛素抵抗不但抑制了对脂肪的分解能力，而且加快了微粒体三酰甘油和游离脂肪酸的合成，形成的甘油三酯；脂质会促使平滑肌细胞增殖，增高血脂会影响凝血功能，并反高炎症反应，导致再狭窄发生。
（6）尿酸
植入性支架术再狭窄独立危险因素是高尿酸血症。正常人的血清尿酸水平远远低于患者。沉积于血管内膜的尿酸盐结晶造成了对内膜的损伤，对支架内血管的修复造成严重影响，再次加剧血小板凝聚导致狭窄。
（7）炎症指标
糖尿病和冠心病都是临床慢性疾病，两者相互作用时C-反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症因子不断增高。此外，患者独立的高危因素高同型半胱氨酸血症，损伤内皮，加快粥样斑块的不稳定性，加速了血栓形成。植入性支架术必然会发生炎症反应，但炎症持续反复发生会增加狭窄的发生几率，长期慢性高炎症反应必然会使再狭窄风险进一步升高。
（8）肾功能
糖尿病微血管病变主要以肾功能损害最为常见。糖尿病肾病合并冠心病预后效果不佳。根据有关研究表明，血清肌酐水平越高，冠状病变狭窄的程度越严重，二者呈正相关水平。此外评估肾损伤标志性指标是随机尿微量白蛋白。支架植入术中造影剂对肾脏造成不可逆性损害，国外研究表明支架植入术后肾脏损害概率在11%左右，甚至高危能达到40%。肾功能损害加剧了植入支架再狭窄概率。
2.2 支架植入术相关因素
（1）病变血管长度
有研究表明患者病变血管长度长，分布广，累及整个壁层，易形成僵硬、严重钙化斑块，导致病变部位的血管扭曲变形，血管顺应性降低，术后血管的修复功能受到了严重的影响。另外支架植入术放入支架的多少受病变部位血管长度影响，越长发生再狭窄概率越高。
（2）病变血管的直径
糖尿病弥散血管管腔狭窄，管腔较细，血液侧支循环较差，增加了支架再狭窄的危险。研究表明，糖尿病患者直径在2.5 mm发生再狭窄的概率极高。
（3）与患者的病变部位及病变的血管数量有明显的联系
左主干及右冠开口是患者最常见的病变部位，常累及2条血管以上，远端闭塞率高，分叉多见，这可能与糖尿病患者脂质代谢异常、凝血功能异常及血管炎性反应密切相关。
（4）再狭窄类型
冠心病合并糖尿病病变部位大部分呈现弥散性，及长度>10 mm，再狭窄常发生在支架内。与病变长度密切相关。研究表明不同支架植入术发生再狭窄的部位不同，但都在支架的近端边缘。
2.3 糖尿病支架植入术再狭窄防治策略
（1）支架植入方式
根据患者病变部分及病变性质选择合适支架植入性方式，对于不能长期耐受双联抗血小板治疗的患者慎用选择药物支架，金属裸支架适用癌症晚期患者，对于病情比较复杂的病变先处理影响明显的血管，这样增加手术的成功率，减少造影剂的使用量，避免肾损伤[9-10]。选对合适的支架植入方式对患者术后并发症发生及二次血运重建都奠定了基础。
（2）支架类型选择
随着医疗技术的进步，支架植入术后再狭窄的概率在逐年降低，目前应用最广泛的药物洗脱支架[11]。药物洗脱支架主要的作用通过洗脱方式使血管壁的组织有控制的释放。紫杉醇和雷帕霉素衍生物是目前最常用的洗脱药物，其两者的安全性相似，但疗效一直存在争议[12]，两者都具有防止内膜增生的作用，但作用机制不同，紫杉醇促进细胞凋亡效果较好，但抑制血管平滑肌潜移的作用比雷帕霉素弱，但研究表明对糖尿病患者同样适用，而且防止再狭窄效果较好。
（3）糖尿病用药治疗
糖尿病目前最常用药物格列吡嗪和二甲双胍，但对于2型糖尿病合并冠心病患者来说，服用二甲双胍能够抑制炎症效应在调脂同时，不建议添加其它调脂药降低胆固醇或升高高密度脂蛋白。
（4）心血管用药治疗
关于2014成人血压管理指南由美国高血压委员会JNC8提出，目前CCB（钙拮抗剂）、ARB和噻嗪类利尿剂是治疗糖尿病患者首选药。Β-受体拮抗剂以不在作为首选一线用药。经过此次高血压委员会建议ARB作为治疗高血压首选用药[13]。
（5）抗血小板治疗
目前阿司匹林和氯吡格雷是预防冠心病合并糖尿病的常用药[14]，根据CAPRIE实验指出，氯吡格雷在心血管疾病预防效果上会强于阿司匹林。但如果两者联合用药，可以显著降低心血管疾病发生率，但我们需要注意患者的耐受情况，部分患者对双抗治疗可能会出现抵抗，在用药前先评估患者情况。但对于严重患者来说，双抗改善血小板聚集情况，在预防再狭窄发生时有远期的效益[15]。
3 结 语
冠心病患者发病的高危因素是糖尿病。对于患者动脉粥样硬化病情重，变化快，预后效果差。尤其以冠脉支架植入术容易发生以糖代谢为中心的紊乱，如高糖化血红蛋白、慢性炎症反应、高血脂、肾功能不全等，使内皮功能、平滑肌增生，大大增加了狭窄率的发生。但我们为之庆幸的是，随着医疗团队不断的研究进步，手术方式的改变，新型药物及材料的发明，支架植入术后再狭窄的而概率在逐年降低。所以我们在对患者实施手术时，应该综合做好术前准备，评估患者情况，选择合适血运重建策略，术后能够控制血糖在正常范围内，降低血压，强化血栓，最优化的疗效降低再狭窄的发生率。其中最值得注意的是，胰岛素持续的抵抗会引发一系列代谢异常综合征如高血脂、高凝、高炎症等，增加患者的后续治疗难度，对患者预后也及其不理想。因此，我们不应该只注重对疾病本身治疗，而是应该加强对疾病发生高危因素的控制，从根本上改善患者身体状况，标本兼治，全面改善患者临床预后。
参考文献
[1]陈 涛，张春晓，米 杰，等.冠心病合并糖尿病患者 PCI 术后支架内再狭窄相关因素分析[J].山东医药，
2014，54（30）：50-51.
[2]田 刚，张春晓，孙中华，等.冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄的相关因素分析[J].山东医药，2012，52（34）：53-55.
[3]刘致杰.冠心病患者支架置入术后再狭窄原因的临床研究[J].吉林医学，2013，34（24）：4884-4884.
[4]赵红丽，李 潞，王 帅，等.国产可降解雷帕霉素药物洗脱支架置入的疗效评价：与金属裸支架比较[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（3）：487-490.
[5]M.Caputo，C.Chiastra，C.Cianciolo et al.Simulation of oxygen transfer in stented arteries and correlation with in-stent restenosis[J].International journal for numerical methods in biomedical engineering，2013，29（12）：1373-1387.
[6]周 舟，王道清，杨中杰，等.双源CT评价糖尿病合并冠心病冠脉支架术后再狭窄的价值[J].医学影像学杂志，2012，22（12）：2035-2038.
[7]陈劲松，陈韵岱，田 峰，等.冠心病合并糖尿病患者药物洗脱支架置入后2年支架内再狭窄的预测因素[J].中华心血管病杂志，2014，42（1）：14-18.
[8]Li，G.，Chen，Y，Cai，Z，et al.5-Fluorouracil-loaded poly-l-lactide fibrous membrane for the prevention of intestinal stent restenosis[J].Journal of Materials Science，2013，48（18）：6186-6193.
[9]胡桃红，马会利，靳志涛，等.炎症因子对冠心病患者经皮冠状动脉介入术后支架再狭窄的影响[J].中国医药，2013，8（1）：12-14.
[10]夏 芳，刘光华，欧阳强，等.胰岛素治疗在冠心病伴糖尿病患者支架置入术后再狭窄的作用——倾向性评分分析[J].临床放射学杂志，2015，34（11）：1822-1826.
[11]郭一洁，陈宇翔，司全金，等.冠心病合并2型糖尿病患者冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄的影响因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24（3）：15-18.
[12]Yang，J.Zeng，Y.Zhang，C.et al.The prevention of restenosis in vivo with a VEGF gene and paclitaxel co-eluting stent[J].Biomaterials，2013，34（6）：1635-1643.
[13]童晨光，张宝利.椎动脉支架后再狭窄自发再通1例分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（9）：1131-1132.
[14]嵇 诚，张立新，马 涛，等.国产与进口药物洗脱支架治疗冠心病合并糖尿病患者的安全性和有效性[J].中国老年学杂志，2011，31（24）：4761-4763.
[15]吕 强，张晓锋，张晓波，等.后扩张对冠心病弥漫性长病变患者冠状动脉支架术后支架再狭窄的影响[J].中国综合临床，2015，31（10）：922-925.
本文编辑：吴宏艳