心脑血管疾病是世界范围内严重危害中老年人健康的一类临床常见疾病，因治疗效果不理想且缺乏有效的早期诊断和预警方法，已成为致死率和致残率最高的一类疾病。目前，其发病机制虽然尚未得到充分阐释，但炎症因素被认为在其发病过程中起着关键的作用，大量与其发病相关的炎症因子被陆续报道。生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）为转化生长因子-B超家族的成员之一，于1997年被Bootcov等从单个核细胞系U937 cDNA文库中分离出来，并被命名为巨噬细胞抑制因子。后来，Bottner等将其重新命名为GDF-15。GDF-15具有丰富的生物学功能，在调控胚胎发育、细胞迁移、分化、增殖以及黏附等方面均发挥着重要作用。GDF-15被认为是在心脑血管疾病诊断、预后、危险分层以及心脑血管疾病药物研发领域极具希望的因子。近几年来，GDF-15在心脑血管的相关研究更新得比较快，已取得了较大进展。笔者就近年来GDF-15在心脑血管领域的研究做一系统综述，为GDF-15的进一步研究和临床药物开发提供便捷参考。
1.GDF-15的生物学特性
GDF-15，又称为巨噬细胞抑制因子-1（macrophage inhibitory cytokine，MIC-1）或胎盘转化生长因子-B（placental transforming growth factor beta，PTGF-B）或非甾体抗炎药活化基因-1（non-steroidal anti-in-flammatory drug-activated gene.NAG-），为转化生长因子-B（transforming growth factor-p，TGF-p）超家族的成员之一。与其他家族成员相似，GDF-15蛋白链的C端是由7个半胱氨酸组成的结构域，然而，其序列与其他家族成员比较只具有15%-29%的同源性。编码GDF-15蛋白的基因位于19号染色体短臂上（19p13.2-p13.1），包含1个内含子和2个外显子。第一外显子长度为309个碱基，并包含一个长为71个碱基的5’非翻译区：而第二外显子长度为647个碱基，包含一个长为244个碱基的3’非翻譯区。成熟的GDF-15蛋白由含有308个氨基酸残基的多肽前体经过蛋白酶的剪切、聚合和折叠，形成分子量约为62000的二聚体，最后经过Fruin样蛋白水解酶的作用，生成包含224个氨基酸，大小为25-kDa的同源二聚体蛋白质，以自分泌和旁分泌的形式作用于自身以及周围的组织和细胞，发挥广泛的生物学功能。
在生理条件下，GDF-15的表达呈现出明显的组织特异性，Northern杂交分析显示，除胎盘组织外，GDF-15仅少量表达于肾脏、胰腺、结肠和前列腺等组织及器官而几乎不表达于除外的其他组织和器官。然而，在手术、组织损伤、缺氧以及各种炎症因子作用等病理条件下，受刺激部位的巨噬细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、脂肪细胞以及内皮细胞GDF-15的表达可被显著上调。例如，在冠状动脉搭桥手术后GDF-15水平显著升高，与术后心肌损伤有关；在被结扎股动脉造成缺氧的条件下，鼠成骨细胞的GDF-15表达水平显著增加，升高的GDF-15可促进破骨细胞的分化，与缺氧条件下骨吸收密切相关。此外，急性心肌梗死时，GDF-15水平显著增加，与急性心肌梗死患者复发和致残相关。
研究发现，白细胞介素-1B、肿瘤坏死因子-a、血管紧张素Ⅱ、巨噬细胞集落刺激因子和转化生长因子-B等多种细胞因子可显著刺激GDF-15的表达。非甾体抗炎药、吲哚美辛、吲哚-3-甲醇、5F-203和共轭亚油酸等多种药物也能够刺激GDF-15的表达。GDF-15的表达受到多种因素的调控，应激反应、炎症因子和多种药物的刺激可以促进GDF-15的表达，表明GDF-15很可能是在应激条件下可被诱导表达的基因，通过上调GDF-15的表达执行广泛的生物学功能。
2.GDF-15与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种严重危害中老年人健康的临床常见疾病.同时也是血栓性疾病、冠心病以及缺血性脑血管病等多种心脑血管系统疾病的重要病理基础。AS为血管壁对各种损伤和炎症刺激的一种异常反应的结果，其中细胞因子在AS发病中的作用引起科学家们的广泛关注，TGF-B超家族是其中的焦点之一。GDF-15为TGF-B超家族的成员，为近年来发现的与心脑血管发病密切相关的细胞因子。
早期研究发现，GDF-15可抑制巨噬细胞的活化，可能在调节As炎症中起着重要作用。后来Johnen等学者发现，经高脂喂养6个月的载脂蛋白E基因敲除的AS模型老鼠，在过表达GDF-15条件下，AS斑块面积较之前明显缩小，然而粥样斑块的促炎症因子和抗炎症因子生成水平及血脂的水平与之前比较并未有统计学差异，表明GDF-15可能在AS发展进程中起保护作用。国内学者颜毅等人通过比较冠状动脉扩张组、冠状动脉粥样硬化组和冠状动脉造影正常组血浆GDF-15水平时发现，冠状动脉扩张与冠状动脉粥样硬化的不同病理阶段，GDF-15的生成水平不一致，表明GDF-15可能是冠状动脉粥样硬化的保护因子，GDF-15可能在AS的发生发展中起着保护作用。上述研究从基础和临床等两个方面证明GDF-15可能在动脉粥样硬化中起到保护作用，然而其具体机制却未能得到充分阐释。
目前，虽然GDF-15与AS相关疾病的研究很多，但其作用的具体机制研究进展仍相对缓慢。Schlittenhardt等学者发现，用氧化低密度脂蛋白（oxLDL）及其介质作用于体外培养的巨噬细胞可引起巨噬细胞活化并显著刺激巨噬细胞GDF-15的分泌，进一步的免疫组化实验发现，人类颈动脉粥样硬化病灶中，GDF-15诱导的免疫反应定位于活化的巨噬细胞中并且与oxLDL、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）、凋亡诱导因子（AIF）、细胞凋亡蛋白酶-3（CPP32）、PARP、c-Jun/AP-1和p53诱导的免疫反应同时共存，表明GDF-15可能参与动脉粥样硬化病灶中巨噬细胞的凋亡及其炎症反应的调节，从而发挥其在AS的保护作用。Eggers等采用直线相关分析方法分析GDF-15与多个心血管疾病标志物关系时发现，GDF-15与内皮细胞活化因子（E-选择素、P选择素、细胞问黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1）、细胞外基质降解因子（基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶抑制剂-1）、凝血活性因子（血管性血友病因子、D二聚体）以及纤维蛋白溶解因子（纤溶酶原激活剂抑制剂-1和tPA抗原）具有相关性，表明GDF-15可能与内皮细胞激活以及血管壁的炎症密切相关，GDF-15可能通过多种途径参与AS的发生、发展过程。Preusch等在通过对低密度脂蛋白受体敲除的AS小鼠模型实验研究中发现，GDF-15表达缺陷的老鼠表现为AS斑块巨噬细胞聚集增强和AS斑块不稳定性增加等特性，并且GDF-15缺陷的老鼠细胞黏附因子-1的表达量增加，表明GDF-15可能通过减少细胞黏附因子-1的分泌，减轻巨噬细胞聚集及其炎症介质的释放，从而达到缓解动脉粥样硬化炎症，抑制AS进一步发展、恶化的作用。
3.GDF-15与冠状动脉粥样硬化性心脏病
2002年，Brown等的研究发现，GDF-15是独立于其他传统心血管疾病危险因素的新风险因子，基础GDF-15水平高的妇女发生心血管事件的概率比基础GDF-15水平正常的妇女高（618 vs 538 pg/ml，P=0.0002），而且当GDF-15水平大于基础水平90个百分点时，发生心血管疾病的概率增加2.7倍（95%CI 1.6-4.9，P=0.001）。Brown等的发现掀起了医学研究人员对GDF-15在心血管领域研究的热情，引起人们的广泛关注。随后，GDF-15与心脑血管系统疾病的相关性研究被大量研究报道，在冠心病的研究方面也取得了较大的进展。
GDF-15是预测心血管事件的良好指标。Wollert等学者在一个病例对照研究中发现，大约有2/3的非ST段抬高性急性冠脉综合征（non-ST-seg-ment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者GDF-15水平高于正常水平上限（1200 ng/L），其中约1/3的病人GDF-15水平大于1800 ng/L，GDF-15水平在<1200 ng/L、1200-1800 ng/L和>1800 ng/L的患者一年内死亡的百分比分别为1.5%、5.0%和14.1%（P<0.001），GDF-15被认为是预测NSTE-ACS患者死亡风险的有效预后指标。Dominguez-Rodriguez等分别检测入院时和36个月后NSTE-ACS患者血液中GDF-15和超敏C反应蛋白（hsCRP）的浓度，评估二者在预测主要不良心血管事件（major cardiovascular adverse events.MACE）的作用，结果发现GDF-15而不是hsCRP起到预测MACE发生的作用。此外，Dominguez-Ro-driguez等还研究了NSTE-ACS患者GDF-15与syntax评分的关系，经过两年的随访发现，在这两年中有20.5%的NSTE-ACS患者发生了MACE，而发生MACE的患者血液中GDF-15的浓度和syntax评分均高于未发生MACE的患者，表明在NSTE-ACS患者中，GDF-15水平与syntax评分相关且高水平GDF-15的NSTE-ACS患者两年内MACE发生的概率增加。
GDF-15可应用于冠心病患者的危险分层中。Wollert等学者在对2079例NSTE-ACS患者两年的随访研究中发现，770位NSTE-ACS患者GDF-15水平中度升高（1200-1800 ng/L），493位患者GDF-15水平明显增高（>1800 ng/L），与采用介入治疗组比较，保守治疗组的病人升高的GDF-15水平是预测疾病复发和患者死亡复合终点风险的良好指标（P=0.016）。当GDF-15水平>1200 ng/L时，介入治疗组的死亡复合终点减小，此时患者接受介入治疗获益，介入治疗死亡风险较低。然而，当GDF-15水平<1200 ng/L或肌钙蛋白T水平>0.01 ng/L时，患者接受介人治疗时死亡风险增加。
4.GDF-15与缺血性脑卒中
缺血性脑卒中（Ischemic stroke，IS）是严重危害中老年人健康的常见脑血管疾病，占所有脑卒中比例的80%以上，是目前世界范围导致人类死亡和残疾的最常见病因。因此，深人开展IS的病因学研究，以推动IS防治仍然是目前医学研究领域的重点问题。
目前，国内关于GDF-15与IS的相关性研究还比较少。卢昌均等报道，急性缺血性脑卒中组血清GDF-15水平显著高于健康对照组，升高的GDF-15水平与美国国立卫生院（National Institutes of Health，NIH）的卒中量表评分呈正相关。经过3个月的随访卢昌均发现，急性缺血性脑卒中后残疾患者血清GDF-15水平显著高于急性非残疾患者，表明急性缺血性脑卒中患者GDF-15的表达量明显增加，可用于急性缺血性脑卒中的预后评估。
相對于国内学者，国外的相关性研究比较深入，取得了较大进展。Worthmann等在分析IS后血浆GDF-15水平与患者预后的关系时发现，在脑卒中发生后6小时，68%的IS患者血浆GDF-15水平升高（>1200 ng/L），GDF-15水平与血液循环中的IL-6、神经胶质S100蛋白、钙结合蛋白B以及颈动脉内中膜厚度相关：与7-90天内量表评分0-1的IS患者比较，量表评分>1的IS患者具有更高的GDF-15水平，表明IS患者GDF-15水平升高，与IS患者的预后相关。Groschel等分别收集急性IS患者入院后6 h和24 h血液标本，研究急性IS患者血液GDF-15水平在判断患者出现症状后90天功能预后的应用价值.以脑卒中后90天的量表评分（modified ranking scale，MRS）作为主要结局参照指标，经多元回归分析发现，美国国立卫生研究院脑卒中量表评分（NIH-SS）[OR=1.269，95%CI：1.141-1.412，P<0.001]和GDF-15水平（OR=1.029，95CI：1.007-1.053，P=0.011）与MRS均呈MRS≥2的相关性，并且，GDF一15水平随着NIH-SS分值的增高而升高，与NIH-SS呈现良好的相关性；此外，ROC曲线分析表明，在判断不良脑卒中预后方面GDF-15水平与NIH-SS联合应用[0.774（95%CI，0.717-0.832）]比GDF-15[0.629（95%CI，0.558-0.699）]比NIH-SS[0.753（95%C10.693-812）]单独应用要精确得多。而Andersson等对3374位未患脑卒中的Framingham后裔进行随访研究，研究参与者血液GDF-15水平与随访期间脑卒中发生以及脑卒中后血管性脑损伤的关系，经过脑卒中传统危险因素、B型利钠肽、hsCRP和尿蛋白水平等指标调整后，GDF-15仍与参与者低脑容量和差的行为测试表现相关，表明GDF-15与参与者亚临床脑损伤以及认知障碍相关。
5.总结与展望
综上所述，GDF-15是一种具有丰富生物学特性的细胞因子，多种因素可以刺激GDF-15的分泌。GDF-15可能通过抑制黏附因子的分泌、抑制巨噬细胞聚集、减轻动脉粥样硬化病灶的炎症反应以及调理内皮细胞炎症等多种途径参与动脉粥样硬化相关疾病的发生和发展过程，在心脑血管疾病的发病中起着保护作用。GDF-15可作为多种心脑血管疾病标志物，在不同类型冠心病的诊断、危险分层和疾病预后判断以及缺血性脑卒中的诊断、风险评估等均具有极高的应用价值和发展前景，有望将其应用于心脑血管疾病的药物开发研究。但是，目前要将GDF-15应用于临床仍存在诸多问题，GDF-15作用的具体机制和通路的相关性研究还较少，不能有针对性地作用于问题的根源，而且相关成果还处在论证阶段，目前没有统一的国际规范，仍需要大家共同努力。随着科学技术的不断发展和研究的不断深人，我们必将对GDF-15的生物学特性、发挥作用的信号通路以及致病机制有更全面而深入的了解，最终将GDF-15应用于心脑血管疾病的诊疗和药物开发中，给心脑血管疾病患者带来福音。