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摘要：目的 探讨阿卡波糖用于治疗精神分裂症患者在奥氮平治疗后出现的体质量增加及代谢改变的有效性。方法 接受奥氮平单药治疗、并出现有临床意义体重显著增加（≥7%）的精神分裂症患者随机分为两组，分别加用阿卡波糖300mg/d（阿卡波糖组，n=26）、二甲双胍750mg/d（对照组，n=26）辅助治疗，于治疗前及治疗后4、8周末测定体质量指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。结果 ①阿卡波糖组8w时BMI较治疗前显著下降（t=2.309，P<0.05），对照组4w、8w时BMI均有下降（分别t=2.378、2.508 ，均P<0.05）；8w时阿卡波糖组、对照组的BMI下降率无显著差异（P>0.05）。②阿卡波糖组治疗后FPG无显著改变（均P>0.05），对照组8w时FPG显著下降（t=2.280，P<0.05）；阿卡波糖组及对照组4w（分别t=2.499、2.431，均P<0.05）、8w时TG（分别t=2.881、2.803 ，均P<0.01）均较治疗前显著下降；阿卡波糖组8w时TC显著下降（t=2.685，P<0.05），而对照组则无显著变化（均P>0.05）；两组治疗4、8 w时的HOMA-IR均较治疗前显著下降（t=2.177-2.500，均P<0.05）。③两组不良反应的发生率无显著差异（χ2=0.433，P>0.05）。结论 阿卡波糖可降低奥氮平所致体质重增加，疗效与二甲双胍相近、但起效慢；对代谢紊乱也有改善作。
关键词：阿卡波糖；二甲双胍；精神分裂症；体质量；代谢紊乱；奥氮平
Abstract：Objective This study was to assess the efficacy of acarbose on relief of olanzapine-induced weight gain and metabolic dysfunction.Methods In the 8 week controlled study， schizophrenic patients suffering from olanzapine-induced weight gain were randomly divided into two treatment groups，one with acarbose （300mg/d， acarbose group，n=26 ），one with metformin （750 mg/d， control group，n=26 ）. The body mass index （BMI），fasting plasma glucose （FPG），TG， TC and homeostasis model assessment of insulin resistance index （HOMA-IR） were measured from baseline to week 4，8 after treatment.Results There was a significant decrease in BMI from baseline to week 8 in acarbose group（t=2.309， P<0.05） and in control group at 4， 8 weekend （t=2.378，2.508 ；boyhP<0.05）.The decreaseing rate of BMI from baseline to end point of the study in acarbosegroup was similar compared with control group（P>0.05）.After 8 week intervent-ion ， FPG was significantly decreased in control group（t=2.280，P<0.05）， while not not significantly decreased in acarbose group（P>0.05）.TG was lower at 4 weekend （t=2.499，2.431 ；both P<0.05）or 8 weekend（t=2.881，2.803； both P<0.01）in either acarbose group or control group.TC was decreased in acarbose group at end of 8 week （t=2.685 ，P<0.05）. On contra ， TC was not changed significantly in control group from begin to the end of study（bothP>0.05）. The HOMA-IR were significantly lower from baseline to week 4.8 in both two group （t=2.177-2.500 ，all P<0.05）. The incidence rate of side effects in acarbose group was resemble to that in control group （χ2=0.433，P>0.05）.Conclusion Acarbose addition therapy has a considerable but later effectiveness in attenuating olanzapine-induced weight gain compared to metformin， and has a benefit on relief of metabolic dyfunction in schizophrenia patients.
Key words：Acarbose ；Metformin； Weight； Metabolic dysfunction；Olanzapine
体质量显著增加是精神分裂症患者在接受奥氮平治疗过程中最为常见的不良反应之一，其产生既可加剧患者的病耻感、影响精神分裂症患者回归社会的进程，同时也是患者对治疗抵抗、中断治疗而引起病情复发的重要原因[1]。通过生活方式及药物联合干预来延缓奥氮平导致的药源性肥胖，有较好的效果[2]。而药物干预措施中，目前以二甲双胍的使用最为广泛，其效果为多数研究所证实[3，4]。在非药源性肥胖人群中的研究显示，阿卡波糖可使患者体质量指数显著降低，有比较确定的减重作用[5]；国外也有小样本研究发现阿卡波糖对抗精神病药导致的肥胖有一定的改善作用[6]，但国内尚少见类似报道。故设计本研究，以观察阿卡波糖对奥氮平所致体重增加者是否具有减重作用。
1 资料与方法
1.1一般资料 均为 2012年 6月～2013年 6月我院精神科病区的住院患者。入组标准：①年龄18～60岁；②符合中国精神障碍分类与诊断标准第 3版（CCMD-3）精神分裂症诊断标准；③病情稳定，阳性和阴性症状评定量表（PANSS量表）评分≤60分；④首次、单一使用奥氮平治疗；⑤奥氮平治疗时间≥2月，且治疗后出现体质量指数（body mass index， BMI）增加≥7%。排除标准：①严重躯体疾病；②脑器质性病变；③精神活性物质依赖者；④已确诊为糖尿病；⑤使用降脂药物及影响体质量的药物。
共入组52例，男性26例、女性26例。采用随机数字表法分为两组，分别使用阿卡波糖、二甲双胍进行药物干预。①阿卡波糖组：男性12例，女性14例；平均年龄（33±6）岁；病程（10±5）月；PANSS量表评分（49±9）分；奥氮平用量（16.2±2.3）mg/d；②二甲双胍组：男性14例，女性12例；平均年龄（36±6）岁；病程（12±7）月；PANSS量表评分（54±11）分；奥氮平用量（15.9±2.9）mg/d。 经检验，2组以上各项差异均无显著性（均P>0.05）。
所有受试者均完成8w研究。本研究为六安市第二人民医院医学伦理学委员会批准，并得到受试者监护人签署的知情同意书。
1.2方法 为随机-对照研究设计。
1.2.1药物治疗 患者在研究期间继续奥氮平治疗，剂量维持不变；不得合并其他抗精神病药。阿卡波糖组入组后予阿卡波糖50 mg，tid；3d后加至100 mg，tid，于餐时嚼服；二甲双胍组于当日晚餐后即服二甲双胍250mg，第5d加至250mg，tid；研究期间遇患者有睡眠障碍可合并小剂量苯二氮卓类药物；不得合并使用影响体重、糖脂代谢的药物。
1.2.2 BMI测定 于治疗前及治疗后4、8w，测量受试者身高、空腹体质量， 计算BMI[体质量（kg）/身高（m2）]。
1.2.3糖脂代谢指标测定 于治疗前及治疗后4、8w，留取空腹静脉血样本，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）；氧化酶法测定甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）。所用仪器为日立全自动生化分析仪，试剂由上海科华生物有限公司提供。
1.2.4稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance index ，HOMA-IR）：于治疗前及治疗后4、8w时，抽取空腹静脉血2ml，采用放射免疫法测定空腹胰岛素，试剂由3V生物工程公司试剂提供。HOMA-IR= FPG（mmol/L）×空腹胰岛素浓度（mU/L）/22.5。
1.2.5量表评定 入组后由1名精神科主治医生评定PANSS量表。
1.2.6疗效评价 治疗前后BMI的变化情况、变化率为主要疗效评价指标；糖脂代谢指标、HOMA-IR的变化为次要疗效评价指标；主要不良反应报告出现频次、总体发生率。
1.2.6其它 研究对象统一由医院食堂供应普食，总热量控制在6303kJ/d以下；允许家属探视时给予少量点心零食；日常活动安排低强度运动时间约30～50min/d；白天一般不允许卧床休息。
1.2.7统计学处理 采用SPSS16.0进行统计学分析。组内计量资料治疗前后的比较，采用配对t检验；组间计数、计量资料的比较，分别采用χ2检验、独立样本t检验。
2 结果
2.1两组治疗前BMI、糖脂代谢指标、HOMA-IR的比较 两组治疗前BMI、FPG、TG、TC、HOMA-IR无显著差异性（t=0.029-0.758，均P>0.05），上述指标在2组间有良好的均衡性，见表1。
2.2两组治疗前后BMI的比较 阿卡波糖组治疗后8w时BMI较治疗前显著下降（t=2.309，P<0.05），对照组治疗4w、8周时BMI均较治疗前显著下降（分别t=2.378、2.508 ，均P<0.05），见表1。治疗8w时，阿卡波糖组、对照组的BMI下降率分别为（2.9±3.2）%、（3.3±2.9）%，差异无统计学意义（t=0.472，P>0.05）。
2.3两组治疗前后糖脂代谢指标、HOMA-IR的比较 对照组治疗8w时FPG显著下降（t=2.280，P<0.05），阿卡波糖组则无显著变化（均P>0.05）；阿卡波糖组、对照组治疗4周时（分别t=2.499、2.431，均P<0.05）、8w时的TG（分别t=2.881、2.803，均P<0.01）均较治疗前显著下降；阿卡波糖组治疗8w时TC较治疗前显著下降（t=2.685，P<0.05），对照组则无显著变化（均P>0.05）；两组治疗4、8 w时的HOMA-IR均较治疗前显著下降（t=2.177-2.500，均P<0.05），见表1。
2.4两组不良反应发生率的比较 阿卡波糖组有5例出现不良反应，发生率为19%，包括胃肠胀气4例次、恶心4例次、腹部疼痛2例次；对照组有7例次出现不良反应，发生率为27%，包括恶心5例次、胃肠胀气3例次、便秘2例次、腹泻1例次，两组不良反应的发生率无显著差异（χ2=0.433，P>0.05）。
3 讨论
在大样本随访研究中，奥氮平导致的药源性肥胖发生率高达30%～50%不等[1，7]，严重制约了奥氮平的临床应用。肥胖的危害性远非对治疗者外观的影响，而在于肥胖是糖尿病、代谢综合征等多种疾病的重要危险因子[8]，构成对精神分裂症患者躯体健康的极大威胁。
对奥氮平治疗中出现的有临床意义的体重增加患者进行及早而有效的干预，是精神分裂症全程治疗中必需重视及考量的一个重要问题[9]。由于精神分裂症患者自控能力的削弱，生活方式干预往往难以达到预期的效果，故对药物干预具有特殊的重要性。
本研究结果显示，奥氮平治疗后显著增重者在接受阿卡波糖治疗后8w，BMI有显著的下降；而二甲双胍的减重效应则出现较在，在治疗后4w时即有BMI水平的显著降低，但在研究终点（8w）时，两组患者BMI的下降率并无显著差异性。提示与目前较为公认的二甲双胍治疗相比，阿卡波糖对改善奥氮平导致的体重增加虽起效较晚，但中期的疗效接近。1项大样本（n=202）、多中心的研究显示，阿卡波糖可有效降低糖尿病患者体质量指数[5]；也有对阿卡波糖与二甲双胍进行"头对头"（head-to-head）的比较研究结果显示[10]，阿卡波糖与二甲双胍对2型糖尿病患者的降低体质量的作用强度相似，均支持本研究结果。
从药理机制分析， 阿卡波糖为α-葡萄糖苷酶抑制剂，能竞争性抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和胰腺淀粉酶，延缓碳水化合物的降解、使糖的吸收相应减缓，从而有助于体质量的降低[11]，与国外研究结果相较，多数国内研究观察到阿卡波糖可有效降低受治者的体质量[5]，有作者认为与中国人特定的饮食习惯有关[12]。在中国人群中，碳水化合物的摄入量较多，占日摄入能量的比重更高，故阿卡波糖的降重效果更为可靠。其降低体质量的另一可能原因，与阿卡波糖治疗过程中多数患者可出现显著的胃肠饱胀感有关，这一药物副反应在一定程度上可缓解患者的饥饿感、减少其饮食摄入量而有助于降低体质量。我们认为，该机制在降低奥氮平导致的体质量增加中的作用值得重视与进一步研究，这是因为食欲增强是奥氮平治疗期间体质量增加的关键贡献因素， 1项对中国大陆地区精神分裂症患者的临床数据分析结果显示，需过量进食方有饱感是奥氮平显著增加体质量的一个重要危险因素[7]。
奥氮平在影响患者体质量的同时，还可使患者胰岛素抵抗水平增高、糖代谢功能出现异常。此外，对脂代谢的影响近年也受到重视，奥氮平可使患者血脂增高、甚至发生非酒精性脂肪性肝病[13]，故我们对治疗过程中上述代谢性疾病相关指标的变化也进行了观察。结果提示，与二甲双胍相比，阿卡波糖降低患者TC水平相对较优、而降低FPG的作用相对较弱；但2种药物均有显著降低TG及改善胰岛素抵抗的作用。本结果与既往研究的结果基本接近[14，15]。目前认为阿卡波糖可减轻进食对胰岛β细胞分泌的刺激，使血浆胰岛素分泌减少，降低高胰岛素血症，从而达到改善胰岛素抵抗的作用；在血糖控制方面，阿卡波糖主要是其降糖作通过减少对饮食中摄入糖的吸收而起抑制血糖升高的作用，故对餐后血糖作用较强，而对FPG影响相对较弱[16]，这在一定程度上解释了本研究观察到的二甲双胍组FPG水平在研究终点时下降显著、而阿卡波糖组变化不显著。此外，阿卡波糖对通过减少糖类的吸收、进而减少了肝脏合成脂肪的前体物质；通过改善2型糖尿病患者胰岛素分泌、减少游离脂肪酸的生成，均有助于改善脂质代谢，其对血脂的调制作用为循证医学研究结果所支持[17]。
本研究结果对临床治疗有一定的参考价值。我们的研究结果显示，阿卡波糖与二甲双胍降低体质量的作用强度相近；对糖脂代谢的影响则各有特点，前者更为适用于高TC患者，后者则更适合应用于有FPG增高的患者[18]。在本研究中，2药不良的应的发生率相近，且均集中于胃肠道反应，安全性均较好。值得一提的是，虽本研究中未出现、但在既往研究中发现二甲双胍治疗中有出现低血糖反应的可能[19]。目前观点认为，单独接受二甲双胍出现低血糖可能甚小，但当进食过少、或大运动量后没有补充足够的热量、饮酒等情况下会出现低血糖[20]。由于这些情况在精神分裂症中可能并非罕见，理论上说在分裂症患者接受二甲双胍治疗过程中产生低血糖的可能要较一般人为高。而阿卡波糖可对血糖稳态起"消峰去谷"作用，显著降低了因饮食不规律等而出现治疗中发生低血糖的可能[21]。就此而言，我们认为阿卡波糖应用于奥氮平所致体质量显著增加患者，可能较二甲双胍在安全性方面具有一定的潜在优势。
作为探索性研究，本研究的样本量较小，研究结论有待于扩大样本量进一步验证。其次，从本研究及既往研究结果看[14，18]，无论阿卡波糖、还是二甲双胍，短期内其对体质量影响强度均较小，控制体质量的增长显然也是一个长期的问题，故对阿卡波糖降重作用的远期效果，需进一步随访观察。
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编辑/成森