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[摘要] 穿心莲内酯是穿心莲的主要有效成分，穿心莲内酯及其衍生物具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等作用，尤其是其突出的抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗原虫等活性对日益增多的机会性感染具有重要作用。该文结合本课题组多年来对穿心莲内酯的研究，对其及衍生物抗感染的基础与临床研究近10年进展作一综述。
[关键词] 穿心莲内酯；衍生物；抗感染
[收稿日期] 2013-04-25
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81073127）
[通信作者] 汪长中，教授，Tel： 13956096007， E-mail： ahwcz63@sina.com
[作者简介] 严园园，硕士研究生，Tel： 15956920204，E-mail： 1136510704@qq.com
穿心莲内酯（andrographolide，AG）是从爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata （Burm.f） Ness的全草或叶中提取的二萜内酯类化合物，是穿心莲的有效成分之一，AG及其衍生物具有抗炎、抗感染、抗肿瘤、免疫调节等广泛的药理作用，尤其是抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗原虫等抗感染作用更显突出[1-3]。本文结合本课题组多年来对AG的抗感染研究，对国内外近10年来关于AG及其衍生物抗感染的基础与临床研究做一综述。
1 抗细菌感染
随着抗生素长期广泛应用，耐药菌株不断增多，加之抗生素毒副作用相对较大，从天然产物尤其是从中药中分离筛选有效抗菌组分成为抗菌药物研发领域重要的研究方向之一。研究表明，AG及其衍生物对常见致病菌如铜绿假单胞菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌、沙门氏菌等具有较强的抗菌活性。
1.1 抗铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa， PA）是临床上常见的条件致病菌。在重症监护病房，PA引起的肺、血液、泌尿道、手术部位及软组织感染在国内大型医院中位居院内感染第2位，且该菌对常用的第3代头孢菌素、喹诺酮类、β-内酰胺类等均呈现出一定的耐药性[4]。
程惠娟等[5]测定了AG对PA 单独或与阿奇霉素的协同抗菌作用。结果，AG对PA的MIC为1.4×10-4mol·L-1，与阿奇霉素联用时其MIC降至1.8×10-5 mol·L-1，两药联用的部分抑菌浓度指数（FICI）为0.375。在该实验中，还采用MTT法观察了AG抗PA生物膜的活性，结果AG对培养1，3，7 d的生物膜的SMIC80（抑制生物膜细胞活性80%的药物浓度）分别1.4×10-4，1.4×10-4，2.8×10-4 mol·L-1。实验表明，AG对PA，无论是浮游状态还是生物膜状态，均显示一定的抗菌活性，且与阿奇霉素联用能产生协同效应。
AG对PA的抗菌活性已得到证实，但其作用机制也一直备受关注。李洪涛等[6]以0.036 mol·L-1的AG作用于PA 12 h，发现能明显抑制绿脓菌素分泌量、胞外蛋白水解酶和弹性蛋白酶活性，而PA的绿脓菌素、胞外蛋白水解酶和弹性蛋白酶均受群感效应（quorum sensing， QS）系统调控，因此，AG在此发挥了QS抑制剂样作用。另外，为探讨AG对PA外排泵MexAB-OprM表达的影响，该课题组[7]分别以1.4×10-4，2.8×10-4，4.2×10-4，5.6×10-4 mol·L-1的AG干预PA 9 h后，实时荧光定量PCR法检测到该4组mRNA表达量均较对照组明显降低，表明AG在mRNA水平抑制外排泵MexAB-OprM的表达可能是其抗PA的作用机制之一。在随后进一步研究中，该课题组[8]发现，AG通过抑制PA的MexAB-OprM转录表达从而降低对头孢他啶、头孢匹罗、左氧氟沙星、美罗培南的耐药性，但并非是通过抑制QS信号分子C4-HSL的分泌来实现该作用。该课题组基于QS对AG抗PA的系列研究，有助于从QS层面阐明AG抗PA的作用机制。
鉴于QS系统介导PA致病因子表达与生物膜形成，因此，张燎原等[9]以PA的QS系统受体蛋白RHIR为研究对象，采用相关软件对RHIR蛋白建模以模拟该蛋白的高级空间结构，并运用药物虚拟筛选法筛选出10个与RHIR结合较好的候选化合物，最终发现AG能抑制QS系统活性。因此，也从另一侧面证实，该建模方法在QS抑制剂筛选方面尤其是基于中草药小分子数据库的高通量筛选具有可行性。
AG的衍生物同样具有抗PA作用。Zeng等[10]发现，0.5 mmol·L-1的AG衍生物AL-1（14-Alpha-lipoyl andrographolide）单独使用并不能直接抑制PAO-1菌株的生长，但与1/2 MIC的阿奇霉素、庆大霉素、环丙沙星或链霉素分别联用时能协同抗PA生物膜，并抑制由QS和Ⅲ型分泌系统（T3SS）调控产生的胞外多糖和绿脓菌素，提示AL-1对部分抗生素发挥增敏效应从而协同抗PA。近期，Ma等[11]从QS角度观察了AL-1对PA的干预作用，发现AL-1可以竞争性抑制受体蛋白LasR和信号分子3-o-C12-HSL的结合，抑制Las和Rhl系统基因的转录，以及在转录水平和翻译水平上影响生物膜基质多糖Psl的合成。综上表明，AL-1在不对PA产生强烈生存压力的条件下以通过抑制QS的方式而达到抑制其生物膜形成与毒力产生，因而具有作为QS抑制剂或抗生素药敏增强剂的良好应用前景。
Jiang等[12]发现，0.1 μmol·L-1的AG及衍生物4，5，7，9（图1）能抑制PA毒力因子绿脓菌素与蛋白酶的产生，其中衍生物7效果均最突出，它能够完全抑制PA的生物膜形成与毒力因子的产生，且分别与环丙沙星或红霉素联合作用于PAO1菌株时的存活率接近于环丙沙星/红霉素两药联用所致的存活率。可以认为，衍生物7因对毒力因子、生物膜等的抑制作用有望被开发成抗PA的药物。