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[摘要]新一代环氧合酶（COX-2）抑制剂降低了NSAIDs药物的胃肠道副作用，但由于选择性抑制COX-2导致PGI2与TXA2之间的失衡以及舒张血管作用NO的减少，最终提高了心血管风险。在病理条件下，活性氧（O-·2等）诱导血管内皮功能障碍O-·2激活NF-κB诱导促炎因子IL-1β，TNF-α的表达，增加收缩血管作用的ET-1，TXA2等，减少舒张血管作用的PGI2，NO等，而O-·2与NO生成ONOO-进一步氧化损伤，并降低NO的生物利用度。NO-NSAIDs和NO-Coxibs药物通过引入NO供体（-ONO2）提高NO的水平，NSAIDs药物通过选择性抑制COX-2增强抗炎活性以及降低胃肠道副作用，如果引入中药活性成分的抗氧化结构提高NSAIDs药物的抗氧化活性，通过清除活性氧保护血管内皮正常功能，提高NO的生物利用度，有利于提高环氧合酶（COX-2）抑制剂的心血管安全性。
[关键词]非甾体抗炎药物（NSAIDs）；环氧合酶-2（COX-2）；一氧化氮（NO）；内皮功能障碍；抗氧化活性；心血管安全性
非甾体抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是临床上使用最广泛的药物之一，治疗炎症、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎等方面具有确定的抗炎镇痛作用，但长期服用会导致胃溃疡和胃出血等严重副作用。新一代选择性环氧合酶（COX-2）抑制剂可明显降低胃肠道副作用，但又提高了心血管方面的危险[1]。我国有着深厚的中医药用药经验，从中药活性成分中筛选结构进行修饰来解决问题，已成为我国新药研究的优势和特色。
1 环氧合酶抑制剂提高NSAIDs药物的心血管风险
1.1 NSAIDs药物随着用药剂量的增加，都具有较高的心血管风险 2004年，美国默克公司将选择性COX-2抑制剂——罗非昔布（商品名：万络）从全球市场召回，引发了昔布类药物具有心血管风险的“类效应”争论[2]，选择性COX-2抑制剂虽然有良好的胃肠道安全性，但比传统的NSAIDs药物有更高的心血管风险[3-5]。2008年，Trelle等报道NSAIDs药物、选择性COX-2抑制剂与安慰剂对照比较，罗非昔布（比率为2.12，与对照组比较）、罗美昔布（2.00）和塞来昔布（1.35）与较高的心肌梗死率相关，布洛芬（3.36）、双氯芬酸（2.86）、罗美昔布（2.81）和依他昔布（2.68）与脑中风相关，依他昔布（4.07）、双氯芬酸（3.98）和塞来昔布（2.07）的心血管疾病死亡的风险较高[6]。
传统的NSAIDs药物对COX-1和COX-2没有选择性[7-8]，COX-1代谢的前列腺素保护胃黏膜，被阻断则产生严重胃肠道副作用，COX-2代谢的前列腺素会引起炎症和疼痛，选择性抑制COX-2可以减少炎症，但不阻断胃黏膜中COX-1的药理作用，因此具有良好的胃肠道安全性[9]。无论是新一代选择性COX-2抑制剂，还是传统的NSAIDs药物，由于其抑制COX-2代谢产生的前列腺素I2（PGI2），这类药物都会导致不良心血管反应的讨论一直存在[7，10-11]。从治疗炎症的角度理解，传统的NSAIDs药物与选择性COX-2抑制剂并无区别，NSAIDs药物也是COX-2抑制剂，随着用药剂量的增加，都具有较高的心血管风险[12]。
1.2 对COX-2过高的选择性抑制将导致PGI2与TXA2之间的失衡以及NO生成的减少 2012年，《Science》上报道了选择性COX-2抑制剂的最新研究，NSAIDs药物对COX-2进行抑制，其体内的生化过程导致了心血管风险[1]。Yu等在动物模型中将血管内皮细胞中的COX-2基因删除后，血液中通过COX-2代谢的前列环素（prostacyclin，PGI2）减少，动物容易诱发高血压和血栓形成。NSAIDs药物的心血管风险主要与血管内皮细胞中的COX-2抑制相关，而与其他组织中的COX-2抑制无关[13]。NSAIDs药物中的萘普生心血管风险比较低，可能和它抑制COX-1产生的抗血小板聚集作用有关[14]。
在不同的组织内，COX-1和COX-2分别具有不同的生理功能（图1）。在胃黏膜中的COX-1代谢的前列腺素（PGE2，PGI2）具有保护胃黏膜作用，而血小板中的COX-1代谢的血栓素A2（TXA2）促使血小板聚集和血管收缩；另一方面，在关节中的COX-2代谢的前列腺素（PGE2，PGI2）产生疼痛和炎症，但内皮细胞中的COX-2代谢的PGI2具有抗血小板聚集和血管舒张的作用[15]。选择性COX-2抑制剂使血管中的PGI2形成减少，而相对应的血小板中TXA2形成并没有被抑制，两者之间的相对平衡被破坏；另外，血管内皮细胞分泌的一氧化氮（NO）具有血管舒张作用，将血管内皮细胞的COX-2基因删除，eNOS蛋白的表达和NO的生成会被抑制，都将提高血栓形成和高血压风险[13]。
2 自由基-炎症过程对心血管系统安全的影响