闵晶晶，陈琪，潘梦雄，刘坛，孙如
湖州市第一人民医院 湖州师范学院附属第一医院，浙江 湖州 313000，1.神经内科；
2.肾内科
脑卒中是目前全球主要的死亡原因和成人致残的主要因素[1-2]。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke,AIS）约占脑卒中的70%，已成为全球第二大健康危害原因[2-3]。进展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke,PIS）是AIS的一个亚型，即患者的神经功能缺损在发病后6 h内未达到高峰，而是在48 h内或1周内逐渐进展或恶化[4-5]。临床数据显示，PIS占AIS患者的26.4%～34%，有较高的致残率和病死率，同时给家庭和临床工作带来沉重负担[4-5]。目前，对于PIS的治疗尚无指南推荐。研究发现，血栓的延长或重新形成在PIS的发展中起着重要作用[6-7]。因此抗栓治疗是PIS治疗的关键。然而，现有的临床实践发现传统的抗血小板治疗甚至双联抗血小板对PIS的临床疗效有限，很多患者在积极的双联抗血小板治疗情况下仍存在继续进展的风险。研究表明，在AIS的进展阶段，有效的抗凝治疗可能会阻止PIS的进展并改善临床结局[8]。现有报道发现，抗凝药物阿加曲班或低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）可能可以改善PIS患者的预后并减少残疾[9-10]，但脑梗死的抗凝药物选择方案仍存在争议，其有效性及安全性尚待更多研究证实。本研究通过观察阿司匹林联合不同药物阿加曲班或LMWH，初步探讨抗血小板联合不同抗凝剂治疗PIS的疗效和安全性。
1.1 研究对象 于2019年7月1日至2021年12月31日，筛选符合纳入标准的急性PIS患者100例。纳入标准：①符合2004年欧洲标准的斯堪的纳维亚卒中量表（Scandinavian stroke scale,SSS）中的PIS评分[11]：在任何时间对患者的意识状态、肢体运动、眼球进行两次连续评估，活动评分变化≥2分和（或）语言功能评分变化≥3分的患者考虑为PIS；
②发病48 h内；
③年龄＞18岁；
④美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale,NIHSS）≤18分；
⑤进展后CT/MRI未见出血；
⑥首次发作或既往卒中无明显后遗症；
⑦患者或患者监护人签署同意书。排除标准：①接受静脉溶栓治疗或血管内治疗；
②凝血功能异常、血小板减少、近期活动性内脏出血、重症感染；
③48 h内给予达比加群、LMWH、华法林等抗凝药物；
④明显的心、肝、肾、肺功能不全；
⑤对阿加曲班或LMWH过敏者；
⑥依从性差，无法完成研究。本研究经湖州市第一人民医院伦理委员会批准（伦理号：2018ky046），患者或监护人签署知情同意书。
1.2 分组和治疗 根据随机数字表将患者随机分为两组，每组50例，包括阿加曲班加阿司匹林组（AA组）和LMWH加阿司匹林组（LA组）。100例患者中AA组有2例、LA组有3例退出，最终AA组48例、LA组47例入组。2组均每天口服阿司匹林肠溶片100 mg，入院后给予斑块稳定、神经营养、改善循环、控制血压、控制血糖等基础治疗。AA组给予阿加曲班注射液（天津药科院药业有限公司，H20050918）10 mg，每4 h 1次。治疗48 h后，改为10 mg，2次/d，连续5 d。LA组皮下给予LMWH 4 000 IU/d，每12 h 1次，7 d为一个疗程。
1.3 观察指标
1.3.1 基于NIHSS评分变化的临床疗效对比：基本缓解为NIHSS下降91%～100%；
显著进步为NIHSS下降46%～90%；
进步为NIHSS下降18%～45%；
无效为NIHSS下降17%以下，甚至分数增加。基本缓解、显著进步、进步代表治疗有效。总有效率=（基本缓解+显著进步+进步）患者例数/患者总数×100%。
1.3.2 神经功能障碍改善对比：治疗前和治疗7 d比较两组的NIHSS评分和日常生活能力评定量表（Barthel指数）。比较两组治疗前和治疗3个月时的改良Rankin量表（modified Rankin scale,mRS）。NHISS评分用于全面地评估卒中患者的急性期病情严重程度，满分为42分，分数越高，神经功能缺损程度越严重。Barthel指数用于定量评估脑卒中患者残疾水平及神经功能恢复程度，评分结果可分为5个等级：0～20分为极严重功能缺陷，25～45分为严重功能缺陷，50～70分为中度功能缺陷，75～95分为轻度功能缺陷，100分为日常生活自理。mRS用于评价脑卒中患者预后状况，康复期患者功能残疾水平的疗效判定，共7个等级，0分代表无症状，分数越高，患者的预后越差，6分代表死亡。评价预后时，mRS评分≤2分为转归良好。
1.3.3 血化验相关指标及安全性对比：治疗前和治疗7 d比较两组的血红蛋白（hemoglobin,Hb）含量、血小板（platelet,PLT）计数、活化部分凝血酶原时间（activated partial prothrombin time,APTT）及超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein,hs-CRP）的变化。用药期间观察肝肾损害、消化道、泌尿道、颅内、皮肤黏膜出血等不良事件的发生情况。
1.4 统计学处理方法 数据采用SPSS20.0统计软件进行处理。计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；
计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 基本资料 2组患者治疗前的基本资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。
表1 治疗前2组基线资料比较
2.2 治疗前后2组临床疗效比较 治疗后AA组基本缓解1例，显著进步19例，进步20例，无效8例，总有效率为83.3%（40/48）；
LA组基本缓解0例，显著进步9例，进步21例，无效17例，总有效率为63.8%（30/47）。AA组总有效率显著高于LA组（χ2=4.659，P=0.031）。
2.3 治疗前后2组NIHSS评分和Barthel指数比较2 组治疗前NIHSS评分和Barthel指数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后AA组NIHSS评分低于LA组，Barthel指数高于LA组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。AA组和LA组治疗后NIHSS评分分别显著低于各组治疗前，同时各组治疗后的Barthel指数较治疗前显著升高（P＜0.01）。见表2。
表2 2组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较
2.4 治疗前后2 组Hb、APTT、PLT比较 治疗前各组Hb、APTT、PLT比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后AA组APTT时间长于LA组（P＜0.01），且AA组明显长于同组治疗前（P＜0.01）。此外，治疗后LA组PLT低于AA组（P＜0.01），LA组较治疗前明显降低（P＜0.01）。2组治疗后Hb差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。
表3 2组治疗前后Hb、APTT、PLT比较
2.5 治疗前后2组mRS评分比较 治疗前AA组和LA组mRS评分分别为3.56±0.97和3.55±0.83，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月时AA组和LA组mRS评分分别为1.93±1.04和2.48±0.95，2组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后AA组和LA组mRS均显著低于治疗前（P＜0.01）。此外，与治疗3个月时的mRS0-1评分占比相比，AA组大于LA组（35.42%vs.17.02%，P＜0.05），见图1。
图1 2组治疗前和治疗后3个月mRS评分比较
2.6 治疗前后2 组hs-CRP比较 治疗前AA组和LA组hs-CRP分别为（3.71±1.16）mg/L和（3.68±0.84）mg/L，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后AA组和LA组hs-CRP分别为（1.29±0.67）mg/L和（2.19±0.81）mg/L，差异有统计学意义（P＜0.01）。AA组hs-CRP治疗后明显低于治疗前（P＜0.01），但LA组治疗前后hs-CRP差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.7 2组患者不良反应发生率比较 AA组的药物不良反应为恶心、呕吐各1例，LA组不良反应为恶心1例，注射部位皮下血肿2例，小便出血1例，2组的总药物不良反应率分别为4.17%和8.51%，差异无统计学意义（χ2=0.201，P=0.654）。
AIS患者在疾病早期存在卒中进展从而致死致残的风险，由于时间窗、经济等相关因素限制，接受溶栓治疗的患者不到3%[5-6]，PIS的治疗目前仍然是挑战[12-13]。AIS进展的原因包括血栓延长、栓子再次脱落、梗死部位水肿、动脉狭窄、颅内灌注压不足、侧支循环不良等。其中，血栓的延长或重新形成是卒中进展的重要发病机制[14-15]，改善高凝状态、防止血栓形成和延长是PIS治疗的关键。因此，正确选择抗血栓药物成为PIS治疗的关键。研究表明，血小板聚集、高凝状态和高纤维蛋白原水平在血栓形成过程中起着非常重要的作用[16-17]，但对于PIS单纯的抗血小板治疗甚至双联抗血小板仍存在无法阻止卒中进行的困境。近年来有学者发现将不同作用机制的抗血栓药物联合应用，如抗凝联合抗血小板，进行多靶点介入治疗比单纯抗血小板更有效[8-9]。在本研究中，我们纳入了95例符合标准的PIS患者，并随机分配到阿加曲班组（48例）或LMWH（47例）组。通过标准化阿司匹林联合阿加曲班或阿司匹林联合LMWH治疗，发现两组在治疗前后NIHSS评分和Barthel指数都有所改善，而在90 d时mRS评分明显降低。与LMWH组相比，阿加曲班组神经功能恢复较好，日常生活能力进一步恢复。
临床上，AIS的早期抗凝治疗一直存在争议[18]。《2019 AHA/ASA指南：急性缺血性卒中的早期管理》建议[19]，对于大多数AIS患者，不推荐早期非选择性抗凝治疗。在特殊情况下，溶栓后需要紧急抗凝的患者应在24 h后进行治疗。主要原因是担心抗凝治疗的出血风险[20-21]。
LMWH是普通肝素的化学或酶降解衍生物，相对分子质量为4 000～6 000 Da。LMWH主要抑制血栓形成和内皮表面Xa因子，而不干扰血管内皮细胞其他功能，并且其出血风险相对较低[10]。与肝素相比，LMWH具有更好的生物利用度、更长的半衰期、高抗凝活性和安全性，且使用方便可直接皮下注射[10，22]。LMWH在肺栓塞、静脉血栓等临床抗凝治疗中的应用越来越广泛[22]。一项共纳入了1 441例因各种原因在静脉溶栓前接受预防性剂量LMWH治疗的回顾性研究发现，在静脉溶栓前接受预防性剂量的LMWH不会增加这些患者症状性脑出血或早期死亡的风险[23]。国内的一项纳入了14个随机对照试验，共1 225例患者的系统评价显示对于PIS，LMWH可有效改善神经系统评分、降低死亡率，并且不会增加出血结局[8]。在本研究中，LMWH联合阿司匹林治疗显著改善了PIS患者的神经功能缺损症状和日常生活能力。治疗前后Hb、APTT差异无统计学意义。LA组虽然对PLT有一定影响，可引起PLT减少，但PLT计数仍在正常范围内。不良反应方面，LA组虽然观察到皮下血肿和小便出血，但与AA组相比发生率差异无统计学意义。所以LMWH组并没有增加出血的风险。
阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂和合成精氨酸衍生物，具有起效快、作用持续时间短、出血风险低、无免疫原性等优点[24-25]。阿加曲班不依赖于内源性抗凝血酶水平，它可以高度选择性地与凝血酶完全可逆性结合并使其酶活性丧失，以此抑制凝血酶催化或诱导的反应从而发挥其抗凝作用[26]。ARTSS2是一项随机探索性研究，旨在评估r-tPA静脉溶栓联合阿加曲班在治疗急性缺血性卒中的疗效和安全性[27]。研究中90例患者被随机分为3组：rtPA组、r-tPA+低剂量阿加曲班组和r-tPA+高剂量阿加曲班组。结果显示，3组颅内出血的发生率无显著差异，高剂量组、低剂量组和单独r-tPA组分别为7%、13%和10%。治疗90 d时的mRS0-1评分相比，联合阿加曲班治疗优于单独r-tPA组（高剂量组32%，低剂量组30%，单独r-tPA组21%）[27]。另一项回顾性研究[28]分析了阿加曲班治疗心源性卒中的疗效和安全性。研究将符合标准的2 529例患者分为肝素组、阿加曲班组和对照组（未接受抗凝或抗血小板治疗），结果表明，肝素和阿加曲班都可以降低卒中死亡的风险，而阿加曲班不会增加出血的风险。这一结论与我们目前的研究一致。
在本研究中，阿加曲班和LMWH均改善了卒中后的神经功能缺损评分和日常生活能力，阿加曲班比LMWH更有效，且不会增加出血风险。此外，我们发现阿加曲班组治疗后对Hb和PLT的影响不大，但阿加曲班治疗后的APTT较本组治疗前和LA组治疗后延长。主要原因可能是阿加曲班可以可逆地结合凝血酶催化位点，直接抑制凝血酶活化，从而影响APTT水平。因此，临床上阿加曲班治疗时可监测APTT，将其安全性控制在基线值的1.5～3.0倍和＜100 s，以降低出血的发生率[26，28]。本研究还观察到AA组的hs-CRP在治疗7 d后明显低于LA组。Hs-CRP作为血浆中的CRP，是急性期全身炎症反应的非特异性标志物，其血清水平与脑梗死的严重程度相关，可直接或间接造成血管损伤，增加血管通透性，使机体动脉硬化，导致血栓形成[29]。本研究证实，阿加曲班可以比LMWH更早地降低急性脑梗死引起的全身炎症反应，减少对机体的损害。本研究结果与一些学者认为阿加曲班具有一定抗炎作用的观点是一致的[30]。
在本研究中，纳入的PIS患者TOAST病因分型主要以大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型为主。在血栓形成时，凝血酶虽然通过其纤维蛋白结合位点结合在血栓中，但仍具有一定的生理活性，且血液中存在游离的凝血酶，两者均可促使血栓再形成，这是大动脉粥样硬化型脑梗死患者病情进展的机制之一[31]。而小动脉闭塞型PIS可能与脑梗死急性期组织低灌注、缺乏有效侧支循环代偿、高凝状态、组织水肿、炎症因子释放等相关[32]。阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，能高选择性地结合血液中游离的和血栓中的凝血酶，发挥抗凝作用，抑制血小板的异常聚集，且有促进侧支开放和抗炎作用，从而阻止血栓扩展。
综上所述，基于目前的研究，对于PIS，抗凝药物阿加曲班或LMWH联合阿司匹林均可改善患者的临床症状，且出血风险较低。相比之下，阿加曲班能更好地促进神经功能缺损症状的恢复，提高患者的日常生活能力，且不会增加药物不良反应。但由于本研究为单中心研究，样本量受限，后期我们将进一步增加样本量及延长随访时间来验证这一结论，使得PIS患者可以在早期及时有效的治疗中获益。
猜你喜欢曲班阿加凝血酶阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的用药方案中国合理用药探索(2022年5期)2022-11-28诺保思泰®阿加曲班注射液中西医结合心脑血管病杂志(2022年12期)2022-07-07超声引导下压迫联合瘤腔注射凝血酶治疗医源性假性动脉瘤的临床观察成都医学院学报(2021年2期)2021-07-19磁珠固定化凝血酶的制备及其在槐米中活性化合物筛选中的应用天然产物研究与开发(2018年10期)2018-11-06阿加曲班治疗急性缺血性卒中的临床应用中国卒中杂志(2017年9期)2017-01-10羊血凝血酶制备条件优化食品工业科技(2014年5期)2014-03-11阿加曲班在肾脏替代治疗中应用的Meta分析中国医学科学院学报(2013年6期)2013-03-11凝血酶谱在正常人与脑梗死患者中的对比研究河北医科大学学报(2011年3期)2011-03-25阿加和他的朋友小学生导刊(中年级)(2009年6期)2009-11-10