沈懿，武剑，2，3
《中国卒中报告2020（中文版）（1）》中的流行病学研究显示：高血压是缺血性卒中的首要危险因素，住院患者中有57.3%罹患高血压，而高血压的治疗与控制情况却远未达标，服药率与控制率分别仅为34.9%与11.0%[1]。目前临床常用的7类降压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）、钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）、利尿剂、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂，前3类药物均是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂，其中新药如非甾体类MRA及直接肾素抑制剂等。最新发布的《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》仍强调血压水平降低本身，推荐降压药物种类选择应依据药物、卒中特点和患者3个方面的因素[2]；
目前循证证据多以复合心血管事件为终点，专注脑保护的降压药物临床试验有限，临床用药也主要考虑患者的心肾并发症；
而我们认为理想的降压药物应回归卒中内在病因与发病机制本身，并将脑细胞与神经血管单元本身的结构与功能作为核心靶器官保护进阶的治疗目标。
脑、心、肾是高血压大动脉与中小动脉并发症损害的主要靶器官。随着肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻滞剂在心、肾器官功能保护方面临床证据的积累，慢性心力衰竭“新四联”药物涵盖了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angio-tensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）、MRA与β受体阻滞剂3种降压药物，能够改善心力衰竭患者的预后[3]；
《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》强烈推荐将ACEI或ARB作为起始降压药物防治糖尿病患者肾脏微血管并发症的进展[4]；
非奈利酮降低糖尿病肾病患者心血管事件发病率与死亡率（finerenone in reducing cardiovascular mortality and morbidity in diabetic kidney disease，FIGARO-DKD）试验发现，非奈利酮可减少并发糖尿病肾病的2型糖尿病患者的复合心血管事件，并延缓其肾功能恶化，减少因心力衰竭住院，但主要终点中非致死性卒中、非致死性心肌梗死以及心血管病死亡与安慰剂没有差异[5]。降压治疗的临床获益可能不仅局限于降压作用对心血管事件的预防本身，还可延伸至心、肾、脑等高血压靶器官损害的防治。
迄今为止，具有降低卒中复发风险临床研究证据的降压药物包括ACEI、ARB及噻嗪类利尿剂[6-7]，因此被美国心脏学会（American Heart Association，AHA）和美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）2021版卒中和TIA患者卒中预防指南推荐为首选降压药物[8]，但近年来上市的新一代降压药尚未被纳入临床试验。一项中国的横断面研究提示，在高龄患者中ACEI可能比ARB降低卒中风险的疗效更加显著[9]，尽管类似比较ACEI与ARB的研究较少。培哚普利预防复发性卒中研究（perindopril protection against recurrent stroke study，PROGRESS）中培哚普利联合吲达帕胺相较于培哚普利单药降低卒中复发风险的获益可能来源于进一步的血压降低[7]；
厄贝沙坦与尼群地平对于卒中复发与病死二级预防的比较研究（morbidity and mortality after stroke，eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention，MOSES）试验中ARB组（厄贝沙坦）脑血管事件复发率低于CCB组（尼群地平），但排除TIA终点后两组的差异不再显著[10-11]。基于以上临床研究的发现，Strandberg[12]提出了“but all hypertensive drugs are not created equal?”即“所有降压药物都是等效的吗？”这一问题。2020年发表的一项荟萃分析显示，除β受体阻滞剂外，ACEI、ARB、二氢吡啶类钙通道阻滞剂（dihydropyridine calcium channel blocker，DHP-CCB）、利尿剂在同样血压降幅下预防高血压患者首次卒中发生的疗效基本相当[13]。相较于特定降压药对心力衰竭、终末期肾病等动脉硬化心肾等危症的器官保护研究进展，MOSES试验引出的问题——预防缺血性卒中复发的最佳二级预防降压药物仍无定论。
2017年，脑卒中防治工程委员会发布的《中国脑卒中防治血压管理指导规范》指出，尚无证据支持哪一种降压药物在脑血管疾病的预防中有显著优势，降压治疗的临床获益主要来自降压作用本身，需要考虑用药依从性、药物不良反应和经济费用等因素[14]。2022年6月，中国台湾卒中学会发布了《预防缺血性卒中的血压控制指南》，仍无证据指导缺血性卒中一级、二级预防降压药物类别的选择，需依据药物特性机制、患者特点、卒中病因个体化用药[15]。
2022年欧洲卒中组织（European Stroke Organisation，ESO）[16]、2021年中国脑卒中防治指导规范[17]、2021年AHA/ASA指南[8]均建议，不伴大血管狭窄的缺血性卒中或TIA的二级预防在可耐受情况下将血压降至130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下的理想水平（即使患者在发病前没有高血压病史）。因此，部分患者在启动降压治疗时就需要联合用药。ESO指南推荐在考虑到高龄与低血压风险的前提下联合使用两种降压药物。基于PROGRESS等临床试验，初始的联合降压方案常为ACEI/ARB与CCB（如氨氯地平或非洛地平）或利尿剂（如吲达帕胺）的组合[7]。CCB中二氢吡啶类药物对血管的选择性更佳，且与ACEI/ARB具有协同降压作用。联合治疗防止收缩期高血压患者心血管事件（avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension，ACCOMPLISH）试验表明，ACEI与DHPCCB的组合在预防心血管事件方面要优于ACEI叠加利尿剂[18]，但是后续的研究未能进一步区分CCB与ARB、β受体阻滞剂或利尿剂联合用药在预防心血管复合终点上的优劣[19-20]。两种降压成分的单片复方制剂有助于提高患者的用药依从性，联用3种降压药物则可选择ACEI/ARB、CCB与利尿剂三者的组合。我们汇集了近20年的临床研究，发现ACEI积累了最多以复合心血管事件中卒中复发作为二级预防的疗效指标的循证证据；
2级以上的高血压可考虑在血压平稳后起始降压治疗时即选择ACEI（若ACEI不耐受则选择ARB）与DHPCCB或利尿剂联合用药。
与临床研究一致，RAS拮抗剂的脑保护与卒中预防的动物实验证据也最为充分。除ACEI与ARB保护内皮功能与血管完整性、减轻脑动脉正性重构、改善脑血流自动调节能力的作用外，ACEI还被发现能促进三血管闭塞脑低灌注大鼠模型的动脉生成而改善脑侧支循环，但ARB未观察到该作用[21-22]。第一代MRA螺内酯，通过胃内给药6周，逆转了卒中易感型自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat-stroke prone，SHR-SP）的大脑中动脉正性重构从而维持更大的管腔内径与管腔管壁比，尽管较未给药对照组未显著降低血压水平[23]。接受直接肾素抑制剂阿利吉仑脑室内预注射的大脑中动脉缺血再灌注小鼠模型脑梗死和脑水肿体积、死亡率及1周神经功能均优于注射空白载体组，但未观察到系统性血压下降存在差异，提示直接肾素抑制剂可能通过中枢效应起到卒中急性期脑保护作用[24]。另一项短暂性脑缺血后胃内给药小鼠实验也得出类似结论，并提示可能通过激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt激酶（Akt kinase，Akt）信号传导通路发挥抗凋亡、减轻缺血再灌注损伤的作用[25]，且能通过促进血管新生增加侧支代偿[26]，胃内给药较脑室内注射更具有转化前景。
利钠肽系统对高血压的发生以及高血压靶器官损害易感性具有保护作用。ARNI中的脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲可减少心房利钠肽的清除，且与ARB具有协同作用[27]。高盐饮食的SHR-SP大鼠模型胃内给药ARNI较ARB单药与未治疗对照组可通过提高脑组织与循环中的心房利钠肽水平而进一步起到预防卒中发病的作用[28]，提示该药对于高血压并发卒中一级预防的转化应用前景广阔。我们分析了近20年的基础研究，基于RAS与脑啡肽酶抑制剂在急慢性缺血脑细胞保护与脑血管侧支网络代偿性重塑方面的潜力，鼓励支持与加速直接肾素抑制剂、ARNI等脑保护新药的转化与临床研究。
缺血性卒中依据TOAST分型进行降压药物选择有一定倾向。大动脉硬化型，对于症状性颅内外大动脉狭窄闭塞病变的高血压患者，需要先进行脑、心、肾等重要脏器血流灌注状态的评估，伴有慢性脑灌注受损的患者，不仅降压目标可适当放宽至140 mmHg，还需避免血压波动、低血压、低灌注[14]，首选长效CCB平稳降压，应用利尿剂、α受体阻滞剂需警惕低血容量及直立性低血压等不良反应。
心源性卒中常见合并的心脏疾病包括心房颤动等心律失常和房性心脏病、急慢性冠脉综合征及急慢性心力衰竭。《急性缺血性卒中合并心脏病患者血压管理专家共识》建议：对于卒中恢复期患者可选择ACEI/ARB、长效CCB及利尿剂类降压药，CCB还可起到缓解心绞痛的作用；
作为冠心病基本药物的高度选择性β1受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔），以及心房颤动心室率控制的常用药物β受体阻滞剂（如美托洛尔）或非二氢吡啶类CCB（地尔硫䓬、维拉帕米），同样推荐用于无禁忌的脑心共患病患者，但一般不推荐两者联用[29-30]。对于高血压伴心房颤动患者的降压治疗，国内外指南均推荐ACEI和ARB用于预防心房颤动的发生和进展，单药控制不良时，优先推荐ACEI/ARB与CCB或噻嗪类利尿剂联用[31]。心房颤动患者可能因症状性或无症状性卒中而出现认知功能减退甚至痴呆，更好的节律管理可能伴随减少卒中复发与延缓痴呆进展的潜在获益值得进一步研究[32]。因此，我们认为伴冠心病与心房颤动患者首选兼顾改善心肌重构与节律管理的药物。
对于脑小血管病，升高的动脉收缩压和舒张压以及血压变异性增大均是其发生和发展的独立危险因素[33]。血压变异性与脑小血管病的相关性荟萃分析显示，收缩期血压变异性大与脑白质高信号存在或进展的概率增加相关，提示通过保持稳定的血压可能能够预防脑小血管病的发生与进展[34-35]。《中国脑小血管病诊治指南2020》建议选用减少血压变异性的降压药物，如长效CCB和RAS抑制剂，而不宜选用降低了心率自动调节能力从而增加血压变异性的β受体阻滞剂[33]。除了血压变异性，收缩压试验-降低高血压的记忆与认知（systolic blood pressure trial memory and cognition in decreased hypertension，SPRINT-MIND）研究的事后分析显示，在11类降压药中ACEI及DHP-CCB与较少的脑白质高信号进展相关，提示ACEI及DHP-CCB具有独立于降压作用外可期的脑组织结构及认知功能保护作用[36]。尽管既往荟萃分析提示CCB、ACEI、ARB、利尿剂和β受体阻滞剂5类降压药在减少痴呆尤其是阿尔茨海默病方面获益相当[37]，不同种类的降压药物对于血管源性认知障碍的防治作用仍值得进一步研究。综上，ACEI及DHP-CCB有了初步的脑小血管病认知改善的循证证据。
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是继发性高血压的重要原因，且与顽固性高血压关系更为密切[38-39]，高达71%的卒中患者罹患呼吸暂停（呼吸暂停低通气指数≥5/h）[40]。作为卒中可能的病因和（或）结果，OSAHS可能通过交感神经兴奋、内皮功能紊乱以及加重高血压、糖脂代谢紊乱等动脉硬化危险因素引起卒中发生、复发[41]，降低脑血管反应性以及导致不良预后[42]。睡眠呼吸暂停心血管终点（sleep apnea cardiovascular endpoints，SAVE）试验显示，中重度OSAHS患者高血压与卒中的共病率分别高达78%与49%，持续气道正压通气治疗仅使得舒张压轻微下降，仍需药物控制夜间高血压[43]。OSAHS患者24 h血压持续升高，呈非杓型或者反杓型；
CCB对OSAHS严重程度无影响，但需避免使用β受体阻滞剂[44]；
因存在RAS过度激活，有改善患者呼吸暂停及睡眠结构作用的ACEI/ARB可作为首选。
虽然目前缺血性卒中二级预防初始的降压药物选择尚无定论，但在血压控制平稳达标的前提下，强调高血压靶器官结构的修复与功能的保护已成主流趋势。从目前积累的临床与基础研究证据看来，以包括卒中和（或）TIA发生或复发在内的复合心血管事件作为主要终点，虽然比较可靠，但需要长期随访才能观察到显著差异。卒中后认知障碍、血管源性认知障碍、混合性痴呆及其伴发的情绪障碍等慢性脑缺血综合征也是除急性卒中事件外需要积极干预的脑功能损害[45]。我们提议未来可借鉴心血管与慢性肾脏病的研究经验，综合血压节律、变异性等动态血压指标对脑血流动力学、血流储备与脑灌注的影响，结合影像学及生物标志物等监测指标，综合评价急慢性脑缺血综合征、神经血管单元结构与功能等具有临床意义的治疗目标。期待未来研究能为缺血性卒中的降压精准治疗提供更多的循证医学证据。
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