李力，王正昕（复旦大学附属华山医院普外科，上海 200040）
胆管癌是仅次于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的第二大肝脏原发性恶性肿瘤［1］。肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）指起源于肝内二级胆管及其分支的胆管癌类型，在原发性肝癌中约占20%［2-3］。近30 年来，全球ICC 的发病率呈现逐渐上升的趋势，其发病的高危因素包括肝硬化、肝炎、肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、肥胖、糖尿病和酒精等［2-5］。根据2020 版肝内胆管癌外科治疗中国专家共识，肝切除术是ICC 的首选外科治疗［6］。但由于肿瘤进展、肝硬化、位置不佳或多发病灶等因素，仅有约15%的ICC 患者接受了手术切除。因此，ICC 患者普遍预后很差，5 年总生存率尚不足10%［7-9］。
长期以来，ICC 在全球许多肝移植中心被视为肝移植的禁忌证，只有少数ICC 患者接受了肝移植治疗。随着这部分病例数据的积累，许多学者开始重新评估肝移植作为ICC 外科治疗选择的可行性，本文将对此进行综述。
在早期研究中，接受肝移植的ICC 患者的术后5 年总生存率仅约为30%［10-15］，但随着患者选择的优化和新辅助治疗的发展，2014 年以来的回顾性研究发现ICC 患者的肝移植术后总生存率已取得了明显改善［16-23］。目前，接受肝移植的ICC患者主要包括：① 伴有严重肝功能障碍，无法进行肝切除术的早期ICC 患者。② 不可切除的局部晚期ICC 患者。③ 肝移植手术病理意外发现的ICC 患者。
Sapisochin 等［22］回顾性分析了16 个西班牙肝移植中心在2000 — 2010 年开展的7 876 例肝移植，其中29 例经术后病理诊断为ICC。其中，研究者将直径≤2 cm 的单发肿瘤定义为非常早期，共计8 例。这些非常早期的患者均未发生肿瘤复发（中位随访时间为51.9 个月），而在不符合非常早期的患者中，肿瘤复发率为36.4%（中位随访时间为36.4 个月）。非常早期患者的1、3、5 年的总生存率分别为100%、73%、73%，而其他患者则为71%、43%、34%。研究还发现较大的肿瘤体积、镜下血管浸润和较差的肿瘤分化程度与ICC 肝移植后的高复发风险相关。该团队在2016 年发表了更大规模的回顾性研究，包含全球17 个肝移植中心的48 例行肝移植的ICC 患者。与上一研究类似，研究者把直径≤2 cm 的单发肿瘤定义为非常早期（15 例），直径＞2 cm 或多发的肿瘤定义为进展期（33 例）。统计显示，非常早期组的1、3、5 年累计复发率为7%、18%、18%，明显低于进展期组的30%、47%、61%。相应的，非常早期组的1、3、5 年总生存率为93%、84%、65%，也优于进展期组的79%、50%、45%［16］。
2018 年，Lee 等［23］发表了1 项较大规模的单中心回顾性研究，分析了1998 — 2016 年期间接受肝移植的44 例ICC 患者，得出的1 年和5 年总生存率分别为78.6%和54.5%。研究者将其中12 例非常早期（单发、直径≤2 cm）ICC 患者与该中心319 例符合米兰标准的HCC 患者进行比较，发现两组患者的肝移植术后5 年总生存率无显著差异（63.6%比70.3%，P=0.25）。2021 年的一项荟萃分析汇总分析了18 项研究（355 例患者）和1 项注册登记研究（385 例患者），结果显示肝移植治疗ICC 的1、3、5 年总生存率为75%、56%、42%，相应的无复发生存率（recurrence free survival，RFS）为70%、49%和38%。其中，非常早期组（单发、直径≤2 cm）的5 年RFS 显著高于进展期组（67%比34%）［24］。
回顾肝移植的发展历史，学界普遍将术后预期5 年总生存率大于50%作为可以选择肝移植治疗的基本要求。而在上述研究中，非常早期ICC 患者行肝移植后的 5 年总生存率已达到约65%的水平，与符合米兰标准的HCC 患者相仿，令其有望成为肝移植的适应证，但这仍需要更多前瞻性研究证据进行推动。
鉴于肝移植治疗ICC 的研究进展，以及肝移植在治疗其他恶性肿瘤上取得的良好肿瘤学效果，多项研究进一步对肝移植和肝切除术对ICC 的疗效进行比较。
Hue 等［25］分析了美国癌症数据库中2010 —2016 年接受肝移植或肝切除术的ICC 患者，根据肿瘤的T 分期、化放疗方案、年龄、性别、种族、收入、教育等因素，对74 例肝移植和1 879 例肝切除术患者进行倾向性评分匹配，以1 ∶1 的比例分别筛选出57 例患者。其中，肝移植组的1、3、5 年总生存率为86.9%、55.4%、38.8%，肝切除术组则为82.4%、47.0%、34.9%，两组间无显著差异。但是，该研究未将肝功能、肝硬化和终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分等信息纳入倾向性评分。肝硬化是ICC 复发的主要高危因素之一［24］，而肝移植组的肝硬化比例可能远高于肝切除术组，影响了疗效的比较。尽管存在不足，该研究至少表明肝移植治疗ICC 的效果并不劣于肝切除术，可作为不可切除ICC 的替代治疗方案。
在2020 年发表的法国多中心研究中，De Martin等［26］在2002 — 2015 年期间接受肝移植或肝切除术的肝硬化伴胆管癌患者中筛选出49 例ICC 患者和26 例混合性肝胆管癌（肝细胞癌合并胆管癌）患者进行分析。发现肝移植组的复发率低于肝切除术组（18% 比46%，中位随访时间48 个月比29 个月），而5 年RFS 高于肝切除术组（75%比36%）。肿瘤最大径和分化程度与复发风险呈正相关，而ICC 和混合性肝胆管癌之间的总生存率无显著差异。但是，两组间在肿瘤数量、最大直径、术前治疗方案和MELD 评分等基线信息上存在差异，可能导致结果存在偏差。
由于进行肝移植和肝切除术的患者群体在肿瘤分期和肝病背景上有很大差异，上述回顾性研究难以避免地存在选择偏倚和混杂因素，导致无法得出可靠结论。因此，对于可切除的ICC，肝切除术仍是目前首选的外科治疗方式。
ICC 起病隐匿，早期诊断率低，患者在诊断时通常已处于晚期，难以实现根治性切除。并且，局部晚期ICC 的高复发率也使其不符合肝移植治疗的要求［27］。因此，新辅助和转化治疗方案，如全身化疗、放疗和经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）等，是ICC 治疗的重要发展方向。
3.1 新辅助治疗方案和疗效：目前，各中心在局部晚期ICC 的辅助治疗方案上存在较大差异。2020 年Kamarajah 等［27］对18 项队列研究的结果进行了荟萃分析，其中局部晚期ICC 患者的新辅助治疗方案包括吉西他滨/卡培他滨联合铂类的全身化疗、TACE、放疗、化疗联合TACE、化疗联合放疗等。在新辅助治疗后，64%（244/383）的患者达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定，38%（135/354）的患者接受了肝切除手术。手术患者中有61%（82/135）达到R0 切除，39%（52/135）为R1 切除，另有1 例为R2 切除。此外，Chang 等［28］于2018 年发表研究，根据治疗方式将不可切除ICC 患者分为同步化放疗组、序贯化放疗组、单纯化疗组和未治疗组，共计844 例，比较各组患者死亡风险。结果显示，3 种辅助治疗方案都可以显著降低患者死亡风险，其中同步化放疗的效果优于序贯化放疗和单纯化疗（调整后风险比：同步化放疗组0.65、序贯化放疗组0.95、单纯化疗组1.00、未治疗组2.25）。
3.2 肝移植术前的新辅助治疗：Ito 等［21］把在该中心行肝移植的ICC 患者根据手术时间分为两组：早期组（1985 — 2007 年，22 例）与近期组（2008 —2019 年，7 例）。早期患者5 年总生存率为41%，而近期患者则达到100%。两组在治疗上最显著的差异在于新辅助治疗的比例，其中早期组的新辅助治疗比例为22%，而近期组则为70%。据此，研究者推测新辅助治疗的普及是该中心行肝移植的ICC 患者预后改善的主要原因。在Mcmillan 等［29］发表于2022 年的临床研究中，共有32 例局部晚期、不可切除的ICC 患者被列入肝移植等待名单，并开始进行以吉西他滨联合顺铂为主要方案的新辅助化疗。最终，研究者选择新辅助化疗结束后维持疾病稳定超过6 个月的患者进行肝移植。共有18 例患者接受了肝移植。肝移植患者的中位肿瘤数目为2 个，平均累计肿瘤直径为10.4 cm。肝移植患者术后1、3、5 年总生存率分别为100%、71%、57%，有7 例患者出现复发［29］。
虽然ICC 新辅助治疗的临床证据尚不充分，但已经在临床实际工作中广泛应用。对于计划行肝移植的患者，新辅助治疗的应答程度也可能作为预后的预测指标，用于筛选肝移植获益人群。
ICC 的恶性程度和复发率高于HCC，因此 ICC患者接受肝移植需要更加严格的评估标准以保证临床获益。由于前瞻性临床研究的不足，2020 版肝内胆管癌外科治疗中国专家共识尚不建议将肝移植作为ICC 的常规治疗，但对于较早期ICC，共识鼓励开展回顾性和前瞻性临床研究［6］。基于最新结果，肝移植对于以下两类不可切除的ICC 患者可能具有良好的治疗潜力：① 非常早期的ICC，即直径不超过2 cm 的单发肿瘤。② 局部晚期的ICC，患者无肝硬化并能耐受化疗，经新辅助治疗后维持疾病稳定6 个月以上。2021 年国际肝移植学会共识建议这部分患者可以考虑行肝移植（证据等级：中）［30］，2020 版中国临床肿瘤学会胆道恶性肿瘤诊疗指南也对肝移植治疗合并肝硬化的非常早期ICC 作出Ⅱ级推荐。此外，肿瘤游离DNA、组织学分级以及肿瘤标志物水平已被发现与ICC 的复发转移和预后密切相关［31-32］。研究者应综合这些指标，建立更加全面的复发风险分层，进一步优化ICC 肝移植的受者选择标准。
目前ICC 的肝移植治疗已经取得了重要的进展，并且已有3 项前瞻性临床研究（NCT02878473、NCT04556214、NCT04195503）在进行中，分别针对非常早期ICC、不可切除ICC 和局部晚期ICC 的肝移植治疗。这些研究结果将有望继续推动肝移植在ICC外科治疗中的进展，为不可切除ICC 的患者提供根治机会。
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