刘振华，汤可立，陈根，张帅民，杨生鹏，刘衍，黄建钊，张毅（贵州省人民医院肝胆外科，贵州 贵阳 550002）
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌的常见病理类型，占比75%～85%，是全球第6 位常见的癌症，也是癌症相关死亡的第4 位原因［1-3］。在我国大部分肝癌患者一经发现，80%已处于中晚期，能进行手术切除的患者不到20%。因此，肝癌患者的5 年生存率一直在14%左右［4-5］。随着免疫治疗的不断发展，以程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICIs）用于HCC 的治疗，使部分肝癌患者从中获益甚至达到完全缓解［6］。目前，肝移植 （liver transplantation，LT） 是一种成熟且有效的治疗方法，适用于肿瘤负荷有限且不适合切除的HCC 患者。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为不可切除HCC患者的一线治疗选择，部分患者治疗后满足相关肝移植标准从而获得肝移植治疗的机会［7-9］。研究表明，用于HCC 治疗的ICIs 具有抗肿瘤活性和可控的安全性［10］。然而，由于存在增加术后急性排斥反应发生的风险，ICIs 很少被纳入实体器官移植患者的治疗。尽管在早期实体癌手术前使用 PD-1 抑制剂进行新辅助免疫治疗取得了喜人的效果，但其在LT 前使用的安全性和可行性远未得到探索。本文回顾性分析本中心5 例使用PD-1 抑制剂治疗后再接受 LT 的HCC 患者资料，同时结合文献复习，评价肝移植前使用 PD-1 抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的可行性及安全性。
1.1 一般资料：以2019 年3 月至2022 年3 月在贵州省人民医院肝胆三部器官移植科接受肝移植治疗的5 例移植前使用了PD-1 抑制剂联合TKI 治疗的中晚期HCC 患者资料为研究对象，术后病理均证实为HCC。男性3 例，女性2 例，平均年龄为（49.0±12.89）岁，平均甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）为 （430.34±187.58） U/ml。5 例患者均进行SPECT检查，排除肝外转移。5 例患者中，4 例合并乙型病毒性肝炎，3 例伴有肝硬化所致肝功能失代偿（2 例乙肝后肝硬化，1 例酒精性肝硬化）。3 例患者均行肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）+仑伐替尼口服治疗，病例3 患者术前行手术切除后HCC 复发，随后经皮TACE +仑伐替尼口服联合PD-1 抑制剂治疗，肿瘤最大直径4 cm，肿瘤数量为2 个，合并有门静脉右前支侵犯。4 例肿瘤直径≥6 cm，其中病例2 肝癌最大直径为13 cm，合并有门脉右支癌栓。病例1 肿瘤肝内转移，影像学可见肿瘤4 个，最大直径为6 cm。病例4 影像学所示肿瘤4 个，最大直径为6 cm，病例5 肿瘤直径最大为6 cm，影像学所示肿瘤数为3 个。所有HCC 患者均超出米兰标准。供体器官均来源于尸体捐献，所有患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定（表1）。
表1 中晚期肝细胞癌5 例患者使用 PD-1 抑制剂联合靶向治疗后实施肝移植的情况
1.2 文献检索情况：在 PubMed、Web of Science、EMBASE、the Cochrane Library 和中国知网数据库发表的文献进行系统的搜索。检索的关键词包括：中文检索词为“免疫疗法”“检查点抑制剂”“PD-1抑制剂”“派姆单抗肝移植”“纳武利尤单抗肝移植”。英文检索词为“PD-1”“programmed death-1”“checkpoint inhibitor”“ICIs”“liver transplant”“hepatocellular carcinoma”“liver cancer”。末次检索时间为2022 年6 月10 日。
1.3 药物治疗：5 例患者术后早期免疫抑制方案均为他克莫司联合吗替麦考酚酯及甲强龙方案。术前均应用巴利昔单抗20 mg 进行诱导，术后甲强龙逐步递减，快速撤离。免疫抑制剂使用量根据术后第1 天患者肝功能情况进行个体化免疫抑制药物剂量方案，术后他克莫司血药浓度维持在6 ～10 ng/L。
1.4 随访：随访截止 2022 年6 月10 日，中位随访时间为12 个月， 5 例患者均在门诊规律随访，2 个月内每周1 次，2 年内每2 个月复查1 次。
随访肝肾功能、血常规、凝血功能、他克莫司药物浓度 、腹部B 超或增强CT、AFP 等。观察药物浓度、排斥反应、肿瘤复发情况。
共检索符合条件的文献8 篇，包括中文文献2 篇［11-12］，英文文献6 篇（表2）［13-18］。另外1 篇报道了结肠腺癌肝转移治疗期间使用PD-1 抑制剂，随后行肝移植的文献，因肿瘤性质不同予以排除［19］。本中心5 例肝移植术式均为原位经典全肝移植，患者移植前平均停药时间为（29.4±18.15）d，时间最短的病例1 距离移植手术前8 d 停用PD-1抑制剂，病例2 停止最长时间为60 d。5 例患者平均使用PD-1 抑制剂4.4 次。随访时间为4.0 ～13 个月，随访结束时无患者死亡及移植物丢失，生存率为100.0%（5/5），无急性排斥反应及肿瘤复发病例。所纳入的文献分析发现停药时间最短为1 d，最长的停用时间为253 d。本文纳入8 篇文献中，6 篇文献共报道了7 例急性排斥反应，其发生率为18.42%（7/38）。
1 篇文献报道了2 例肿瘤复发患者（2/38）。2 篇文献共报道2 例移植物丢失导致死亡，病死率为5.26%（2/38）（表2）。
表2 文献报道中晚期肝癌患者使用PD-1 抑制剂联合靶向治疗后实施肝移植
肝癌治疗领域的特点是多学科参与，多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除、肝移植、消融治疗、TACE、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种方式，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可使疗效达到最大化［20］。米兰标准是评估考虑进行肝移植患者的HCC 负荷时的主要选择标准［21］，肝移植是早期肝癌患者唯一具有根治希望的治疗方式。对于符合米兰标准的HCC 患者，肝移植可获得理想的短期和长期生存，5 年总生存率超过70%，肿瘤复发率约为10%～15%［22-23］。然而，超出米兰标准的HCC 患者，或基于巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）系统的中期HCC 患者，局部区域联合全身治疗已成为主要的治疗选择。
在肝移植前使用ICIs 作为桥接或降期治疗HCC 的病例报道日渐增多，但经验仍然非常有限。限制ICIs 使用的一个主要问题是可能增加急性排斥反应发生及导致移植物丢失的风险。在患者接受移植后使用ICIs 治疗的研究表明，很大部分移植受者可能会出现经活检证实的急性排斥反应。据报道，在接受ICIs 治疗的肾移植患者中有42%出现了急性排斥反应，更为严重的是这些患者中一半以上失去了同种异体移植物［24］。本文通过系统搜索使用PD-1 抑制剂作为HCC 患者桥接或降期治疗的国内外文献发现。绝大多数患者为男性（91%），肝炎病毒感染是潜在的肝病病因。除1 例患者外，所有患者均接受了联合形式的治疗，包括手术切除、TACE、索拉非尼、仑伐替尼及PD-1 抑制剂在内的系统治疗。大多数患者在移植前均超出米兰标准，经治疗后符合米兰标准或满足UCSF（University College of San Francisco）标准。所有患者均接受了PD-1 抑制剂中的1 种或2 种单抗的治疗。PD-1 抑制剂治疗的持续时间从6 周到2 年以上不等。最后一剂PD-1 抑制剂至肝移植前的间隔时间为1 ～253 d。发表时间均集中在近2 年内，但研究的结果差异很大。在本中心进行肝移植的5 例患者中，无急性排斥反应发生，无肿瘤复发病例。崔春晓等［11］报道了2例患者经肝组织活检病理诊断为细胞性排斥反应，其中1例发生在移植术后2 周，另外1 例患者发生在术后6 周，其发生率为16.7%（2/12），2 例患者经调整免疫抑制剂及激素冲击治疗后均好转，未发生严重不良事件。然而，所纳入文献报导7 例患者发生急性排斥反应，其中有2 例患者死于术后肝功能衰竭［16，18］。
由于PD-1 抑制剂的种类不同，其半衰期各异，最后一剂距离肝移植手术的间隔时间显然是一个需要关注的重要问题。本中心5 例患者中，病例1 使用派姆利珠单抗最后一剂距离移植手术时间为8 d，病例5 停用纳武利尤单抗距离手术前15 d，术后均未见急性排斥反应发生。更为有趣的是Tabrizian 等［14］记录2 例患者最后一次纳武利尤单抗输注后1、2 d 后就分别进行了肝移植亦取得了成功。值得注意的是，2 例患者在术中均有大量失血，分别提示输注30 单位和15 单位的红细胞。推测大量失血和血液制品的替代可能会加速PD-1抑制剂的清除。然而，一些学者采取停用纳武利尤单抗6 周以上的策略认为可降低排斥反应发生风险［14］。Sogbe 等［25］认为德瓦鲁单抗结合PD-L1受体可长达85 d，建议最后一剂德瓦鲁单抗后至少等待3 个月后再进行LT，并且鉴于排斥风险增加，在初始免疫抑制中使用皮质类固醇可能有助于避免这种情况下的移植排斥反应。根据已报道的ICIs 血清半衰期，通常可以设定最短的消除时间。然而，ICIs 对其药理学靶点可以保持更长时间、高水平的结合率。例如，纳武利尤单抗的血清半衰期为12 ～20 d，但在单次输注2 个多月后观察到循环T 细胞70%以上的PD-1 分子被持续结合。甚至，在多周期治疗最后一次给药200 d 后检测PD-1 的结合率仍可以保持50%以上［26-27］。ICIs 治疗的患者经常延迟出现的不良反应可印证这种长期效应［28］。总体而言，ICIs 输注和移植之间的短暂间隔时间可能会增加术后急性排斥反应发生的风险，但迄今为止，高质量的证据非常有限。PD-1/PD-L1 通路是免疫反应的关键负调节因子，参与移植后的器官免疫［29］。对接受ICIs 的移植受者的研究表明，移植物PD-L1 表达与ICIs 治疗后移植物排斥反应的风险相关［30-32］。在移植物活检PD-L1染色阴性的患者中，没有人在输注纳武利尤单抗或派姆单抗后出现急性排斥反应，而同种异体移植物PD-L1 染色呈阳性的患者均出现急性排斥反应［31-32］。因此，肝脏同种异体移植物上的PD-L1表达理论上可以作为拮抗PD-1 抑制剂的潜在生物标志物。但它在肝移植围术期的效用仍然未知。
对于PD-1 抑制剂使用的远期疗效，段斌炜等［12］报道了6 例患者，其中2 例出现了移植后肿瘤复发，复发率为33.3%（ 2/6）。在2 例复发患者中，1 例肿瘤为 BCLC 分期系统C 期或中国肝癌临床分期Ⅲa 期，肝移植前使用了2 个周期PD-1 抑制剂联合TKI，随访11.3 个月后肝内复发。另外1 例肿瘤为BCLC 分期系统B 期或中国肝癌临床分期Ⅱb期，肝移植前使用了1 个周期PD-1 抑制剂，肝移植后2.9 个月发生了肺转移和骨转移。
然而，本文具有以下局限性：① 样本量小，限制了有意义的多变量统计分析。② 数据来自发表的个案报告，因此具有异质性，增加了选择偏倚的可能性，并且回顾性分析的性质不允许检测预测性免疫生物标志物。③ 由于观察期较短对于肿瘤的复发及慢性排斥反应情况尚无法客观反应。未来需要对HCC 使用PD-1 抑制剂后再行肝移植的受者进行前瞻性、多中心的随机对照研究。总体而言，在新辅助治疗的环境下，使用ICIs 对HCC 和移植肿瘤学领域均具有重要意义。
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