打开文本图片集
冠心病合并脑卒中患者的介入治疗
北京大学第三医院心血管内科副主任王贵松——
在2016年3月17日的中国介入心脏病学大会（CIT2016）PCI中合并临床疑难问题专场中，王贵松教授介绍了合并脑卒中的冠心病患者的治疗策略。
急性脑卒中患者发生心脏事件的几率为19%，心肌梗死患者住院期间内发生脑卒中者死亡或致残的概率为65%，脑卒中急性期合并心肌梗死患者1年死亡率明显增加。急性心肌梗死患者必须进行早期血运重建治疗，且必须在术前、术中、术后充分使用抗栓药物。而由于缺血性脑卒中后的出血性转化（HT）发生率高达10%～65%，但目前几乎没有强有力的临床研究证据和指南提供参考，术者总会担心抗栓药物的使用会造成脑出血的风险。
目前只有零星的小样本观察性研究提供一些有关治疗策略的信息，值得我们思考的是如何把握介入治疗的时机，围术期抗栓方案的选择，抗栓药的应用疗程，复杂情况下支架种类的选择。当冠心病合并出血性卒中时，如果是在颅内出血急性期，尽管没有研究证据和指南推荐，介入治疗是绝对禁忌，因为不能在这一时期用双联抗血小板药物。国外文献有研究者大胆尝试用低分子肝素预防深静脉血栓（DVT），得出中性结果，并未推荐，我国还没有相关报道。
在颅内出血恢复期后，根据颅内出血的分期，神经内科相关文献大致确定，当颅内出血时间>2个月时，血肿基本吸收，血肿周围的病灶和水肿带基本消失，进入稳定期，这时如果遇到高危ACS怎么办？我认为可以酌情考虑PCI。有文章探讨，在颅内出血后多长时间后可恢复抗凝药（肝素、低分子肝素）应用和重启抗血小板药物？确实是没有结论。我认为，如果颅内出血2个月后，如果患者血压控制稳定，与神经内科沟通后确定患者不是特殊出血原因，如CAA（淀粉样脑血管病，复发出血几率高），而是一般性颅内出血，在2、3、6个月后重启抗栓药物可认为相对安全。当遇到急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和高危、极高危非ST段抬高性急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者，可考虑介入治疗。
冠心病合并缺血性卒中在临床上更为多见。抗血小板药物应用策略（中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014）提示：对于溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24小时后开始使用；对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～300mg/d；对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板药物。有研究指出，在冠心病合并缺血性卒中的急性期，应用阿昔单抗也没有增加出血风险。目前神经内科指南推荐和观察性研究结果显示，缺血性卒中急性期未溶栓的冠心病患者，不管多早使用抗血小板药物都是相对安全的。而在抗凝药物应用方面，对于大多数急性缺血性脑卒中患者，由于担心发生出血性转化（HT），不推荐无选择地早期进行抗凝治疗。关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择。
王贵松介绍了目前仅有的一项关于合并急性缺血性脑卒中/暂时性脑缺血发作（TIA）的ACS患者行PCI 的安全性研究结果。该观察性研究分为药物治疗组（40例），PCI组（40例）。结果显示，两组在脑卒中和颅内出血均无差异。脑卒中发生：药物治疗组为3例（8%），PCI组1例（3%），相对危险度（OR）=0.3，95%CI （0.03-3.2），P=0.98；脑出血：药物治疗组为2例（5%），PCI组为4例（10%），OR=2.1，95%CI （0.36 ～ 12.2），P=0.40。（Zeus T，et al.Clin Res Cardiol，2015）
上述研究提示可初步参考的信息——在缺血性脑卒中急性期行PCI是安全的。研究还提示两点，首先，有关PCI时间点和抗栓治疗方案的最终决定，均经过心内科介入医生和神经内科医生、影像科医生等多学科间讨论，这种不同学科间的密切合作使患者获益。其次，该研究中PCI组的金属裸支架使用率为63%，反映出心脏介入医生对卒中早期出血并发症的忧虑——一旦出现出血并发症，金属裸支架植入术后可以更早停用双联抗血小板药物。但近期冠心病介入研究指出，金属裸支架和第二代药物洗脱支架（DES）的血栓发生率差别不大，新型药物洗脱支架不再成为额外的禁忌。另外，抗血小板治疗的疗程也没有限定统一方案：一般情况下，置入DES者氯吡格雷应用1年，置入金属裸支架（BMS）者氯吡格雷应用6周，但没有一例采用了在双联抗血小板基础上再加口服抗凝药华法林的三联抗栓方案。
一项国内伴缺血性脑卒中史（卒中至少发生在3个月前）的ACS患者PCI治疗随访研究结果显示，2组患者试验组（n=130）和对照组（n=130），有卒中史和无卒中史的2组患者在随访期内主要不良事件的比较结果提示2组无统计学差异。其中心源性死亡：试验组12例（9.2%），对照组8例（6.2%），P=0.352；PCI后脑卒中：试验组8例（6.2%），对照组2例（1.5%），P=0.053；耙血管再次血运重建：试验组7例（5.4%），对照组5例（3.8%），P=0.554；再次心肌梗死：试验组5例（3.8%），对照组7例（5.4%），P=0.554；支架内血栓形成：试验组3例（2.3%），对照组4例（3.1%），P=0.702；主要出血事件：试验组7例（5.4%），对照组5例（3.8%），P=0.554；脑出血：试验组3例（2.3%），对照组1例（0.8%），P=0.314。王贵松总结说，由此可见，出血性卒中在急性期行PCI是绝对禁忌，在陈旧期可酌情考虑行PCI；缺血性卒中急性期行PCI基本安全可行，在陈旧期（3个月以上）行PCI无所顾忌[中华老年心脑血管病杂志，2015，17（3）： 277-279]。
首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科主任吕树铮教授点评：临床中常见合并脑卒中的冠心病患者，据神经科数据显示，我国卒中患者80%为缺血性卒中，20%为出血性卒中。但是，还有一小部分冠心病患者是先天性脑血管畸形，患者入院时没有卒中，可能一进行抗栓治疗就发生脑出血。即使如此，在临床工作中医生不可能给每个冠心病患者都做脑血管造影检查，但如果患者最近有过一些类似卒中的表现，医生还是要在冠状动脉造影的同时，进行脑血管造影检查。
当遇到有高危脑出血的冠心病患者，如何处理？溶栓效果往往不佳，可以直接行PCI开通闭塞血管，建议尽量不要植入支架。因为植入支架后需要抗拴治疗，与脑出血的情况相矛盾，尤其在前降支近端、左冠状动脉主干放支架的术后处理非常困难。如果是左冠状动脉主干（简称左主干）闭塞，处理原则是“两害相权取其轻”，看哪种病情更急、更凶险，就先采取相应的治疗方案。如果左冠状动脉主干合并心源性休克，可以行介入治疗。如果呼吸中枢出血、下丘脑出血，不能行介入治疗。左主干完全闭塞需要介入治疗，如果左主干不是完全闭塞，不要行介入治疗。
解放军总医院心血管内科主任陈韵岱教授点评：临床上脑出血患者冠脉造影显示左主干病变，从治疗的角度看，如果不行介入治疗，患者危险程度大，死亡率高。如果行介入治疗，一旦术后抗栓治疗后脑出血严重，医生不得不停用所有抗栓药物，而一旦停用所有抗栓药物，左主干闭塞更快，出现广泛前壁心肌梗死，死亡率也很高。
我科室医生的亲属因心绞痛，前降支80%～90%狭窄，植入支架后发生脑出血，且出血量很大。考虑到一旦停用所有抗栓药物，左主干闭塞更快，前降支完全闭塞易出现急性广泛前壁心肌梗死。此时，治疗脑出血，还是避免出现广泛前壁心肌梗死？我们停用了一个抗血小板药物阿司匹林，继续使用氯吡格雷，进行微创插管引流后，脑出血还是控制不住。面对亲人病情的困难抉择，这位医生决定停用所有抗血小板药物，每天监测心电图，加上神经科医生的积极处理，患者预后尚可。而临床有时会遇到和该患者情况类似的患者，停用全部抗栓药物，易出现急性广泛前壁心肌梗死而死亡。因此，同时处理脑卒中、冠心病和介入治疗非常困难，心内科医生要注重与神经外科、神经内科、影像科等开展多学科讨论，评估哪种治疗方案相对更合理。
北京大学第三医院副院长、心内科兼大内科主任高炜教授点评：一旦出现脑出血，首先要确诊脑出血的部位，这一点非常关键。尤其是脑出血进一步发展形成了脑疝，必须立即停用所有抗栓药物，而且，即使停用所有抗栓药物，病情也有可能继续发展。如果事先知道患者有脑卒中还好处理，如果有脑卒中史而没问出来，这是医疗行为不到位的表现。很多高龄急性冠脉综合征（ACS）患者行介入治疗，合并脑卒中的发生概率很高，因此建议知情同意谈话时，一定要谈到围术期发生脑卒中风险的问题，因为医生不可能术前给患者做脑血管造影、脑部核磁共振，或是脑部CT检查，这些都不是常规检查。一旦术后发生了脑卒中，与部位有关。与脑出血相比，脑梗死相对风险小一些，脑出血如果是发生在脑干周围，死亡率很高；如果是单纯小病灶脑梗死，不用急于停用所有抗栓药物。“两害相较取其轻”，不仅要选择危害性更轻的方案，还要选择可控性的方向去发展。
合并恶性肿瘤的冠心病患者介入治疗策略
大连医科大学附属第一医院三部心内科主任黄榕翀——
一项纳入3423名合并急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接经皮冠状动脉介入治疗（Primary PCI）的多中心荷兰注册研究中，有208例（6%）的患者合并有癌症病史（Matthijs A. Velders，et al. Am J Cardiol，2013，112：1867-1872）。与未合并恶性肿瘤的STEMI患者相比，合并恶性肿瘤的STEMI患者介入治疗1年有更高的全因死亡和心血管死亡。
在接受直接PCI治疗前6个月内确诊癌症，是早期心血管死亡的强烈预测因素。为何合并恶性肿瘤的STEMI患者会增加死亡风险？这可能与肿瘤患者合并贫血、心源性休克发生率相对较高有关。
那么，对于合并恶性肿瘤的STEMI患者，接下来的要讨论的三个话题是，应何时进行介入治疗？这些患者接受介入治疗后应采用何种双联抗血小板类药物治疗（DAPT）策略？如何平衡合并肿瘤和冠心病带来的风险和介入治疗的获益？
相关研究结果显示，在绝大部分合并冠心病患者非心脏的外科手术前行冠脉介入治疗并非必选。指南推荐的采用早期危险分层工具及相关风险因子包括两个评分系统。TIMI风险评分中分值为1的包括：年龄≥65岁，≥3个冠心病风险因素，冠心病（狭窄≥50%），既往7天内使用阿司匹林，24小时内严重心绞痛发作≥2次，ST段改变≥0.5mm，心肌标记物阳性。GRACE风险评分为：年龄每增加10岁，比值比（OR）1.7，心肌梗死病史，OR1.4；充血性心衰史，OR2.1；心率每增加30次/分，OR1.3；收缩压每下降20mm Hg，OR1.1；基线血清肌酐水平每升高1mg/dL，OR1.2；基线心肌标记物阳性，OR1.5；ST段压低，OR1.5；非院内PCI，OR1.9（Eagle EA，et al. JAMA，2004，291：2727-2733）。
对于合并癌症的冠心病患者，究竟是治疗病变还是治疗患者？治疗目标应该是降低患者远期死亡率和提高其总体生活质量。另外，接受介入治疗的冠心病患者可能会有放射性损伤。有随机对照研究结果显示，冠心病患者接受了放射干预和治疗可能会增加癌症的风险和疾病损伤如脱发、慢性改变等。对于接受放射治疗后罹患癌症的风险也存在性别差异，女性比男性更为敏感。在2011版美国心脏学院基金会（ACCF）等有关PCI指南中也强调，接受介入治疗的患者应有放射性剂量的常规记录，如果达到一定剂量，要进行长期随访，警惕迟发的放射性损伤（证据等级：C）。
对于合并恶性肿瘤的冠心病患者，可能有更多非心脏的外科手术机会，存在潜在的血小板减少的风险，也是高血栓事件发生的人群。合并恶性肿瘤的冠心病患者两种治疗药物之间可能发生交叉影响。介入治疗后的双联抗血小板治疗（DAPT）会增加出血风险。写入指南的6项植入支架服用DAPT的RCT研究[如DES LATE研究（n=2701）（NEJM，2010，362：1374）；RESET研究（n=2117）（JACC，2012，60：1340）等]显示，植入支架术后服用DAPT从3个月到24个月的对比可见，服用DAPT的时间长短与出血性事件、血栓性事件没有统计学差异。6项RCT荟萃分析（n=12 536）结果显示，服用DAPT的时间缩短会降低主要出血性事件的风险[RR=1.07，95%CI（0.89-1.27）；P=0.48]。[Lancet. 2014，7（14）：60540-60547]
另外亚组分析显示，比较性别、年龄、有无糖尿病、使用金属裸支架或药物洗脱支架，血管病变情况，服用6个月DAPT和延长服用DAPT没有统计学差异。不良心血管事件和心血管安全性实验对比研究显示，PCI术后服用6个月的DAPT是较好的选择。
COMPARE研究等30项的RCT大样本研究（n=39 474）显示，PCI术后1年，新型药物洗脱支架组与对照组相比，血栓性事件未增加。在合并恶性肿瘤的冠心病患者的介入治疗中，分子靶向治疗会给患者带来生命的延长，而随着生存率提高，化疗药物的心脏毒性将逐步显现，所以这些患者也同时存在心血管事件的高风险。2014年264篇文献中有10篇文献报告了合并肺癌的冠心病患者接受冠心病和肺癌同期手术还是分次手术的对比数据，同期手术和分次手术的围术期死亡率分别为0～21%和1～10%，显然后者更低。因出血而再次手术率方面，同期手术和分次手术分别为0～11%和0。同期手术的1、5、7年的生存率分别为79%～100%、35%～85%和61%，分次手术的1、5年的生存率分别为73%和53%。合并Ⅰ期和Ⅱ期肺癌的冠心病患者，肺癌手术和冠状动脉搭桥术（CABG）同期手术和分次手术的近期和远期结果相近[Christos E. Tourmousoglou，et al. Interactive Cardio Vascular and Thoracic Surgery，2014 （19）：673-681]。