摘 要 目的：以骨科术后深静脉血栓的药物治疗为例，探讨药物经济学研究设计的方法学要点。方法：对骨科术后深静脉血栓药物治疗的经济学评价文献进行方法学综述，并归纳出药物经济学设计的方法学要点进行讨论。结果与结论：骨科溶栓药物的经济学评价设计时需考虑对照选择、研究时限、试验场所、成本测量、结果定义和数据来源等方法要点，在进行其它药物经济学研究前还需要结合具体研究目的和条件对这些要点进行严谨地设计。
关键词药物经济学 研究设计 方法学要点
中图分类号：R956；R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)06-0285-04
深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)是指血液在深静脉腔内不正常凝结，从而阻塞静脉腔，导致静脉回流障碍，常继发于外伤、手术和肿瘤等疾病，其中骨科大手术是深静脉血栓形成的极高危因素。骨科术后深静脉血栓若不及时治疗可能导致致死性肺栓塞和血栓形成后综合征等严重临床后果，造成患者劳动力丧失、生活质量下降和疾病负担增加。笔者以骨科术后深静脉血栓的治疗为例，通过对骨科术后深静脉血栓药物治疗的经济学评价文献进行方法学综述，从而归纳出药物经济学评价设计阶段需要考虑的方法学要点，同时也为其它药物经济学研究提供借鉴。
1材料与方法
1.1文献来源
通过Cochrane Library、PubMed、Embase三大医药数据库检索骨科大手术后防治DVT的药物经济学文献。为了研究最新进展，将时限设定为最近10年（2000-2010年）。排除单独的成本研究、临床试验报告和综述以及经济学评价方法描述不完整的文献。
1.2研究内容
本文主要以骨科术后深静脉血栓的药物治疗为例，对药物经济学研究设计的方法学要点进行讨论。Avorn等[1] 指出，在静脉血栓预防药物的经济学研究文献中，方法学上的设计会对结果产生很大的影响。以药物防治骨科术后深静脉血栓为例，许多要点如经济学分析的研究角度（全社会角度还是医保支付方）、试验数据的限制（如研究时限的长短）、结果的定义（治疗失败的临床后果以及不良反应）和成本的测量方法等都会影响经济学评价结果。因此，在描述药物的临床和经济性的评价研究中，一些方法学要点需要纳入考虑，见表1。
2结果
本研究共纳入了20篇药物经济学文献[2～21]。其中有15篇选择不同药物进行比较，其余5篇是不同治疗方案之间的比较。20篇文献全部采用了决策分析模型，研究时限分为短期（90 d）和长期（5年）。研究结果均出自西欧和北美国家，且主要采用社会/国家卫生服务角度（6篇）和医保支付方的角度（14篇）。按照上文所述的各方法学要点，作具体论述如下。
2.1对照方案的选择
在药物经济学研究中，对照方案的选择十分关键，对照药物不同，结果可能出现差异。对照方案的选择包括标准方案（最有效的药物或方法）、常规方案（最常用的药物或方法）、最小成本方案、安慰剂和空白对照等形式。临床试验是为了验证试验药物的有效性和安全性，因此，与安慰剂比较是其最理想的对照选择。然而，药物经济学评价则不同，它是基于适应证相同的不同药物或者不同治疗方案之间的比较，因此，选择常规方案和标准治疗更具有经济性的意义。例如，在深静脉血栓的抗凝治疗方案中，依诺肝素是临床医疗实践中应用广泛的一种低分子肝素，在与华法林、肝素比较的众多文献分析中都显示具有经济性，是美国胸内科医师学会推荐的标准治疗方案。因此，在设计治疗深静脉血栓的新的药物经济学方案时最好采用依诺肝素这一标准治疗药物为对照方案。在本研究纳入的15篇比较不同药物经济性的文献中，有13篇都采用了依诺肝素为对照方案。
药物经济学研究也可以使用安慰剂对照或者空白对照，此时试验药物或方案往往是作为现有治疗的一种补充治疗手段，或者所针对的疾病仍无有效的治疗干预措施。例如，在深静脉血栓的抗凝治疗方案中，在常规治疗期后选择继续延长一段时期服用抗凝药物，这种治疗方案属于新的治疗方案的尝试，不是完全替代现有的方案。因此，在这段延长期内可以采取空白对照。
2.2研究时限
一项临床研究的研究时限往往可以设定为患者的住院期间、临床事件的发作期或是患者的整个生命周期，它取决于研究疾病的种类、治疗目标和预期产出。临床试验数据所描述的时间范围常常比患者、医师和卫生经济学家所关注的时间范围要短一些。在治疗深静脉血栓的研究中，由于人为地规定了较短的研究时限，只能收集在给定住院治疗期间所发生的临床数据，要想获得试验后数月或数年的可能受益和风险，就要通过决策分析模型外推获得。当用模型法评价治疗期后某一严重疾病状态（如肺栓塞、血栓后综合征）在长期的发作和影响时，除了列出长期治疗的模拟时限，还要列出短期的原始数据和研究时限。
2.3试验场所
试验场所的差异对试验结果的外推有很大影响。外推包括两种情形：1）将药物在一国的试验数据应用到另一国的研究中。由于国与国之间可能存在很大差异，如不同的人群种族、医疗环境和健康水平等，这些因素都可能使药物的治疗效果发生变化。因此，在本国的研究中引用药物在他国的临床数据时需要谨慎。2）将理想环境下的数据推广到实际医疗环境中。 与实际医疗环境相比，在理想环境下患者会得到更高水平的监测和护理，能更好地发现和控制不良事件的发生。因此，理想条件下的“疗效”应谨慎地推广为实际环境中的“效果”。比如，Capri 等[2]在比较依诺肝素和磺达肝素的经济性时，药物的安全、有效性数据来自美国和北欧的文献数据，这时就需假定意大利的环境背景与文献发表国家相同，该药物在意大利具有相同的安全性、有效性，再将文献数据应用到意大利的医疗环境中进行研究。
2.4结果定义
在预防血栓的抗凝药物研究中可能存在多种结果：出血这一不良反应可能是轻微的也可能致命；药物预防失败可能导致严重的肺栓塞也可能只是无症状的远端静脉血栓。这些严重程度不同的临床结果会对患者产生不同的临床和经济影响。因此，在药物经济学研究中一定要考虑观察的临床结果是如何确定和选择的。以预防失败导致的临床后果为例，无症状的远端静脉血栓的发生对患者产生的临床影响和成本花费都远远不如肺栓塞对患者的影响，虽然前者也是一个相关的临床结果，但是其重要程度比后者小得多，因此，后者更应被指定为观察的临床结果。
临床结果的指标选择与研究时限也有关系。从给药至90 d可定义为短期时限，这个时期应主要关注的临床结果是有症状的深静脉血栓形成、肺栓塞和大出血；从91 d至5年可定义为长期时限，这个时期主要关注的临床结果是静脉血栓复发率和血栓形成后综合征。除了定义与疾病相关的临床结果，研究中还应定义或测量与患者健康相关的效用结果，如获得生命年（LYG）和生命质量调整年（QALY）。
2.5成本测量
药物经济学研究中的成本测量范围很广，包括直接成本、间接成本和隐性成本，理论上一切与治疗相关的资源消耗都应计算。而在具体的研究中，成本测量范围可以适当调整，如在骨科抗凝药物研究中，由于研究对象多为老年患者，已经退休或无工作的情况占大多数，不存在劳动力的损失，因此患者的间接成本不考虑在内，只测量直接医疗成本。以治疗深静脉血栓为例，成本测量范围包括预防成本、诊断和治疗深静脉血栓、诊断和治疗肺栓塞、疑似静脉血栓的诊断成本、确诊静脉血栓的治疗成本、不良反应成本和长期并发症成本等。
成本测量的方法就是将各成本项目的花费总和起来，可以用公式“总成本=单位成本（资源单位价格）×资源使用量”来计算。单位成本可以采用两种形式体现，一种是平均单位价格，如次均检查费用、日均住院费用和次均门诊费用等；一种是明细单位价格，即逐项计算各项具体医疗资源和劳务的费用。药品费用、检查费用、住院费用的单位成本可以从本国医疗卫生服务价格表或医院调研数据中获得，而管理费用（护理、给药和出诊）往往是用专家调查法或从文献中提取获得。
2.6数据来源
文中所纳入的20篇文献全部采用了决策分析模型。当大量基础数据不易得到、研究时限很长且研究预算受约束时，模型法便十分有用。利用决策分析模型进行经济学评价要利用所有相关的数据，不仅有效果数据，还应包括资源利用数据、单位成本数据、健康相关生命质量和偏好数据等。很少出现所有数据都来自一个单一来源的情形，一般都必须从多个不同的来源获得所需要的数据。在骨科术后抗凝药物经济学评价的决策分析模型中，效果数据就是各种临床结果的发生率（如早期DVT、PE的发生率，大出血的发生率，以及后期VTE复发率和PTS发生率），这些效果数据主要来源于随机临床试验、观察性研究、文献系统评价和流行病学调查；健康效用数据主要来自文献；资源利用和单位成本数据主要来自本国医疗卫生服务标准、本国医院调研数据或诊断调查组（DRG）以及医保数据库。当这些来源均无法获得数据时则可采用专家问卷调查和参考其它经济学文献。
3结语
除了文中所论述的各方法学要点以外，确定合适的样本量也是药物经济学研究设计的一个重要方面。因为样本量的大小可以决定不同试验方法的成本是否具有显著差异以及临床更优方案的成本效果比是否更显著地低于预定参考值。本研究中文献均采用模型法，样本量直接假定为1 000人的队列，避开了样本量的计算。而在以临床试验为基础的药物经济学研究中，样本量需要通过经济学样本估算公式获得。而当估算公式中的各个参数难以获得时，每组患者样本量应不得低于按临床试验或队列研究样本量估计公式计算的样本量。
目前，国内针对骨科术后DVT治疗的药物经济学文献极少，但随着抗血栓药物在我国的广泛应用，新型抗血栓药物如利伐沙班、达比加群酯等在我国的应用，治疗骨科术后DVT的药物经济学研究也会越来越多，故在设计新的药物经济学研究时，需要像国外的药物经济学研究那样，考虑对照选择、研究时限、试验场所、成本测量、结果定义和数据来源等方法要点，并结合具体研究目的和条件对这些要点进行严谨的设计。
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（收稿日期：2011-04-06）