【关键词】 同型半胱氨酸；慢性肾脏病；心血管疾病
中图分类号：R589；R692 文献标识码：A
目前，我国40岁以上人群慢性肾脏病（CKD）的患病率大于10%，知晓率却不足5%。国内CKD患者的病因仍以原发慢性肾小球肾炎居多，约占40%，而发达国家以糖尿病肾病、高血压肾病为其首要病因。CKD很难根治，绝大部分患者终将进入终末期（即尿毒症期）。而在各类CKD的死因当中，心血管事件居首位。研究发现[1]，CKD患者是心血管疾病的高发人群，轻度慢性肾脏病患者心血管疾病（CVD）的危险性已明显增加，并且在我国不同地区、不同年龄组、糖尿病与非糖尿病CKD之间的CVD患病率均存在差异性。CKD患者拥有众多CVD危险因素，这包括传统与非传统危险因素，其中高同型半胱氨酸（Hcy）血症引起了科研人员广泛的关注，许多研究表明CKD患者中高Hcy在心脏血管系统疾病的演变过程中扮演着重要的角色。因此，有关CKD患者中的高Hcy血症与CVD的关系及降低Hcy治疗对心血管并发症的防治已然成了心血管疾病与肾脏病临床的研究热点。截至目前，虽然许多研究者对其做了大量研究，但结果意见至今仍不能统一。
1 Hcy的起源及其在体内的表现形式
1.1 Hcy的内涵及相关历史沿革 同型半胱氨酸，亦可称之为高半胱氨酸，或者是同半胱氨酸。它是蛋氨酸代谢的一种产物，是一种含硫的非必需氨基酸。1931年Vincent du Vigneaud首次发现同型半胱氨酸，但在当时并未引起学术界的重视。而后1969年美国哈佛大学病理学家Mccully在一位死于遗传性同型半胱氨酸尿症的儿童尸检中发现，其体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化（AS）的病理表现。据此他提出了血中过高的Hcy可引起心脑血管疾病方面的病变，也就是现在常说的氨基酸代谢紊乱，Mccully也因此成了Hcy理论的奠基人。在随后的几十年里，各国的科研工作者都掀起了研究Hcy的热潮。经过多年研究发现[2]，Hcy与各个系统疾病均有着广泛的联系。它的影响范围不仅涉及心血管系统疾病，还与肾脏疾病、深静脉血栓、糖尿病、肿瘤、老年痴呆、肺动脉高压等多种疾病密切相关。
1.2 Hcy在人体的分布及代谢途径 Hcy主要来源于饮食中摄取的蛋氨酸，故饮食习惯也会影响血清中Hcy含量，在正常的人体中，Hcy的含量极其稀少，它在血浆中主要有以下4种形式存在[3]：Hcy-半胱氨酸混合型二硫化物、蛋白结合型、还原型Hcy（reHcy）及高胱氨酸4种，其中最多的是蛋白结合型，占总量的70%～80%，在正常人体血浆中，大约99%的Hcy被氧化为二硫化合物形式，只有1%处于游离状态。机体中Hcy的生成与清除处于一个稳定的动态平衡，正常成年人空腹血清Hcy的范围为5～15 μmol/L，人们通常把数值大于15 μmol/L定义为高同型半胱氨酸（HHcy）血症。HHcy血症又根据不同的数值将其分为轻、中和重三种类型：轻度16～30 μmol/L，中度31～100 μmol/L，重度>100 μmol/L。研究发现[4]，Hcy在体内有3种代谢途径：①转硫途径：该反应由B族维生素所依赖的胱硫醚合酶CBS催化Hcy转变为半胱氨酸。②再甲基化途径：Hcy在细胞内可通过再甲基化参与蛋氨酸循环，由亚甲基四氢叶酸作为甲基基团供体，维生素B12为辅助因子，细胞内5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转化酶（蛋氨酸合成酶）将Hcy催化，通过再甲基化变为蛋氨酸。③直接释放至细胞外液：这部分与细胞内蛋氨酸的浓度密切相关。整个Hcy的代谢都有B族维生素作为辅酶参与，Hcy代谢通路的任一环节发生异常即可能导致Hcy转化受阻而在体内蓄积最终形成高Hcy血症。近些年来，随着检验技术的突飞猛进，检验方法的持续改进，以及检验设备的不断革新，给Hcy的检测提供了极大的便捷。国内各大医院包括很多基层医院均能对存在于人体血浆中各种形式的Hcy进行测定，使得Hcy在诊疗疾病的过程中作为一项常规检查指标提供了一个广阔的发展前景，也为研究Hcy的科研人员提供了极大的方便。
2 Hcy与CVD的关系
2.1 高Hcy血症是CVD的独立危险因素 国内胡东生等[5]回顾性研究发现，从1980～2010年30年间，心脑血管疾病仍在我国城乡居民死因当中占据首要地位，其患病率及疾病负担仍呈上升的趋势。而且与西方国家相比，我国主要的心血管危险因素（吸烟、酗酒、肥胖、静坐生活方式、血糖升高、血脂异常、体力活动减少等）水平呈现出持续的增长趋势。然而现有传统心血管危险因素虽能较好地解释大部分心血管疾病的发生，但仍不能解释全部的情况。与传统危险因素相比，非传统危险因素在心血管疾病中的作用也日益受到人们的重视。心血管非传统因素包括高Hcy、高尿酸血症、C反应蛋白增高、自身免疫性疾病等，其中高Hcy血症尤为引人注目。早在1999年WHO国际高血压协会已将高Hcy血症正式列入心血管疾病的一个独立危险因素。随后国内外科学家对其进行了大量的研究，试图发现Hcy主要的致病机制，最近有报道[6]发现，体内Hcy增高会对内皮细胞蛋白S-亚硝基产生抑制作用，而内皮细胞蛋白S-亚硝基参与了心血管功能的调节，S-亚硝基化蛋白受抑制后进而可损害血管内皮细胞作用。还有研究认为[7]，载脂蛋白A-I在受到高Hcy的影响后，其表达会减少，同时高密度脂蛋白-C 的清除增加，使得血液循环中的高密度脂蛋白减少，胆固醇逆转运受到影响，这些均会使动脉粥样化的风险性增加。虽然目前研究对Hcy引发心血管疾病的确切机制仍未明确，但众多的研究都表明Hcy在心血管疾病的演变过程中确实扮有重要的角色，它可能通过损伤内皮细胞的修复功能、DNA功能改变、干扰脂质代谢、氧化应激增加、平滑肌细胞的增殖、诱导静脉血栓形成等一系列生化反应，参与并加快了CVD的进程。Kim BJ等[8]总结分析21 235名韩国男性的Hcy水平，认为Hcy是韩国男性冠状动脉钙化（CAC）发生的独立危险因素，同时血清中的Hcy浓度可能是CAC的一项重要标记物。国内还有研究[9]发现，Hcy水平与原发性高血压也密切相关。原发性高血压患者在血压升高的同时也伴随着血浆Hcy水平的增长，而且随着高血压程度的升高Hcy水平的增长越明显。由上述可看出，高Hcy血症在心血管病变中占有重要地位。
2.2 高Hcy血症的治疗方法 鉴于高Hcy对CVD的危害性，研究者们希望通过降低Hcy水平来缓解由Hcy血症导致的器官与组织的损害，为此大量研究人员对降Hcy治疗产生极大的兴趣。目前常用的降Hcy主要是以下三种[10]方法：①药物治疗：包括B族维生素、叶酸、甜菜碱、阿托伐他汀、异黄酮、咖啡酸以及一些中药（如通心络、人参皂苷）等等。②Hcy生物效应拮抗剂：其代表药物为牛磺酸。③基因治疗。就现阶段而言，以叶酸、B族维生素、甜菜碱作为降Hcy治疗最常用的措施。而补充叶酸与B族维生素是降低Hcy血症最常用、最有效的治疗方法，小剂量的叶酸与维生素B12就可以达到降Hcy水平的目的。国内丁辉等人[11]选取100例未行支架术的冠状动脉造影的患者，随机均分为对照组与试验组，试验组给予基础药物治疗+叶酸，对照组只给予基础药物治疗，1年后再次复查冠状动脉造影及相关指标，结果显示试验组Hcy水平与冠状动脉管腔狭窄率均低于对照组，差异有统计学意义。由此他们认为通过叶酸治疗可降低血中Hcy的水平，并且在减轻冠状动脉病变程度，改善内皮细胞功能、降低心血管事件的发生率有着积极的作用。Debreceni B等[12]的研究结果也发现，通过B族维生素降低高Hcy血症后，可能对心血管疾病的初级预防有着积极的作用，甚至在心血管疾病二级预防中也有较大的意义。在20世纪90年代美国等一些发达国家，开始要求在所食用的谷物及面粉里必须强化叶酸，并希望以此改善人群中心脑血管疾病状况。近些年来在降Hcy治疗上国内外研究成果可谓是层出不穷，但是对其疗效的争议却是大相径庭。Martí-Carvajal AJ1等[13]进行了相关的系统综述，他们确定了4个新的随机试验，其中包含了12项小随机对照试验与47 429名参与者， Cochrane系统评价结果显示通过单独或联合使用B族维生素降低Hcy后，并不能有效预防或干预心血管事件。国内杨劲松[14]的研究结果也支持这一观点，认为Hcy水平的上升可能是疾病的标志而非疾病的病因。因此想从降低Hcy治疗上来改善CVD情况可能性就不太大。Desai CK等[15]研究发现，在美国一般人群里，通过补充维生素使得Hcy降低的同时并未发现相关证据显示出有益于预防心血管疾病的发生，同时他也指出对于特殊人群，是否能通过补充维生素使其从中受益，还需要进一步研究。因此目前对于在纠正、干预高Hcy血症后能否改善心血管状况，学术界仍然争议较大，其结果还有待进一步调查和研究。但是总的来说，大家对高Hcy 血症对心血管系统危害性认可还是一致的。
3 CKD、Hcy、CVD三者的相关性
3.1 CKD患者引发的CVD问题与高Hcy血症有关
CKD患者一直以来就是心血管疾病的高危人群，由CVD引起的死亡占据CKD终末期患者病死率的45%～50%，其病死率比一般人群高出10～20倍。CKD患者引发的CVD问题也引起了研究者广泛的关注。有研究[16]指出，CKD与CVD之间有着广泛的联系，虽然他们有着许多共同的危险因素，如吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病等，但在实际临床工作中，CKD患者的CVD经常被漏诊或未被处理，作为一名临床医生，应该清楚地意识到CKD有着众多的危险因素促进CVD进展及心血管事件的发生，因此进一步了解CKD患者的CVD危险因素对于降低CKD的发病率与死亡率是非常必要的。CKD患者的CVD发病机制相对于非CKD患者而言有着不同的微妙之处，CKD本身具有特有的机制与危险因素作用于血管的病变，在CKD的初期阶段，建议采用所有的有效预防措施阻止CVD的进展，而在更高级阶段，可能多因素的治疗方法是很有必要的[17]。CKD患者比非CKD患者有更多的心血管危险因素，除了传统因素（高血压、糖尿病、年龄、肥胖等）外，非传统因素还包括了肾小球滤过率（GFR）下降、钙磷代谢紊乱、蛋白尿、高Hcy、贫血等，其中非传统新危险因素中高Hcy血症不容忽视。肾脏肩负着清除Hcy及将其进一步代谢的重要责任，当人患有CKD后，肾脏的滤过功能及一些相关酶的活性都会相应的下降，这为高Hcy 血症的出现埋下了隐患。高Hcy血症不仅与CVD有着密切关系，而且与CKD也有紧密联系。血中Hcy浓度在CKD的代偿期即可升高，并随着肾功能减退逐渐升高，甚至比传统肌酐、尿素氮更能反映出肾脏的损伤[18]。沈罡等人[19]检测了98例CRF患者的血Hcy水平，发现与健康对照组相比较，CRF组Hcy水平显著增高，并且这种增高趋势与CKD病情的加重呈正相关性。杨志娜等[20]在研究了408例各个时期CKD患者血清Hcy水平后，发现CKD病情在慢性化加重时，可导致Hcy值显著升高，认为Hcy对CKD患者慢性化程度的判断及病情的变化有着重要的临床意义和研究价值，甚至其水平的高低，也有可能作为CKD患者疗效评价的敏感指标。我国CKD患者中高Hcy血症的程度高于欧美国家，然而从国内目前的情况来看，对于CKD患者的高Hcy对CVD的作用并未引起大多数肾科医师的重视，且对这一危险因素的临床研究也较少[21]。邱文等人[22]选取了CKD患者66例，健康对照组32例，分为Hcy正常肾病组，Hcy增高肾病组，正常对照组。通过各组心血管指标比较发现，肾病组（无论Hcy是否增高）的IMT、左室舒张末期内径（LEVDd）、左室重量指数（LVMI）均较正常组增加，且Hcy增高肾病组的IMT及反应心功能的各项指标均高于Hcy正常肾病组，差异有统计学意义。由此他们认为Hcy血症会加剧动脉硬化的结构和左室结构的异常，这将导致心血管事件发生率的增高。有研究[23]也认为，CKD患者容易发生动脉粥样硬化，其与体内Hcy水平密切相关，Hcy可能是CKD动脉粥样硬化的重要危险因素。
3.2 对CKD患者高Hcy血症的干预现状
由于CKD患者中的Hcy水平对CVD也有着重要影响作用，因此在临床实践中，对CKD患者Hcy的检测及高Hcy的及早干预和纠正显得尤为重要。是否可以通过降低Hcy方案达到阻止或延缓CVD患者的疾病进程？这引起了大量研究者的兴趣。Qin X等[24]对用叶酸治疗的8234名CKD患者的9项合格随机试验进行Meta分析，发现CKD患者补充叶酸可能对预防CVD有帮助，尤其对于那些饮食中缺乏叶酸，低于百分比基线糖尿病患者，终末期CKD患者可能会更有益。Hwang等[25]的研究也认为叶酸治疗不仅可有效降低Hcy的水平，而且它对肾脏有着独特的保护作用，他们发现高Hcy血症的实验小鼠肾脏体内黄嘌呤氧化酶活性增强，而超氧化物歧化酶的活性却降低，这使得肾脏的抗氧化应激作用明显减弱。而补充叶酸后就可以抑制黄嘌呤氧化酶的活性、恢复抗氧化应激的超氧化物歧化酶的活性，从而减少超氧阴离子对肾脏的损害而达到保护肾脏的作用。然而也有许多学者持不同态度，Jardine MJ等[26]的研究结果截然相反，他们也运用Meta分析研究了11个随机试验，10 951名CKD患者，结果发现叶酸在减低Hcy水平的同时并未降低这些患者心血管事件的发生率，甚至他认为叶酸治疗方案不应当用于预防CKD患者的CVD。Rafeq Z等[27]在研究中也发现，虽然高Hcy能引起心脏的舒张功能障碍，但是通过B族维生素降低Hcy后，CKD患者的心脏状况并未得到相应改善，同时B族维生素可使左房增大，他认为高剂量的B族维生素相反还会对CKD患者产生不良影响。国内有研究者也有类似的结论[28]，Hcy水平的减低并没有使CKD患者心血管事件、中风、全因死亡率得到明显的降低。
4 展望
虽然目前研究者们对各类研究结果众说纷纭，但CKD患者动脉粥样硬化、心血管事件、中风的发生率高这是一个不争的事实。一直以来CVD就是CKD患者的头号死因，Hcy水平升高在CVD的演变过程中扮着极其重要的角色，目前对CKD患者中Hcy与CVD的关系仍不明确，所以探讨Hcy在CKD患者中与CVD的相关性有着重要意义。尤其是在我国，CKD患者中高Hcy血症远高于欧美发达国家，对Hcy的相关研究应当进一步加深，可以为临床干预、治疗提供有益的参考价值。近些年来，许多科研工作者也致力于降Hcy方案的研究，但其结果依然不能令人满意，在降Hcy治疗后是否使得CKD患者CVD的风险性得以降低，至今仍然没有定论。因此，关于CKD患者高Hcy血症的临床干预研究，还有待设计出更严谨、更合理、更科学的方案，相信随着科学方法的持续改进，研究的深度不断拓展，相关科研成果的不断涌现，我们对Hcy在CKD患者中的作用机制的认识会更加清晰透彻，终究会找到一个合理、安全、有效的治疗方法，以造福广大CKD患者。
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（收稿日期：2015-01-17 修回日期：2015-04-07）
（编辑：梁明佩）