摘要：口服避孕药避孕效果可靠、价廉、可逆，但其安全性是人们倍加关心的问题，在此，对口服避孕药的使用情况进行了流行病学方面及与心血管、与肿瘤疾病等方面关系的系统论述，旨在为选择口服避孕药提供科学依据。
关键词：口服避孕药；安全性
【中图分类号】R979.2+1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)02-0012-02
1口服避孕药与心血管疾病
1．1口服避孕药与血栓形成:60年代早期，数例服用OC的妇女发生血栓，栓塞的病例报告，使OC与血栓栓塞的关系成为众所关注的课题。国内丁福荣等(2001年)为了探讨OC对妇女血液流变学变化的影响，对长期服用OC的妇女及对照组妇女各50例的血液流变学进行检测，结果发现OC组妇女在全血高切(150s-1)，粘度K值、血栓长度(L)，湿重(MW)与对照组相比有显著性差异(P<0.01)，血液流变学指标与口服时间的长短经方差分析，L与纤维蛋白原有显著性差异，而与OC妇女年龄的大小无显著性差异，结论是长期口服OC对妇女的血液流变性有一定的影响，且与口服OC年限的长短有关。Lignieres(1995年)认为OC对凝血的影响主要与雌激素有关。聚集在肝脏中的雌激素影响体内的凝聚／纤溶平衡。正常人血液中的许多天然凝血抑制因子起着维持凝血和纤溶内环境平衡的调节作用。雌激素通过纤维蛋白原、凝血因子(Ⅶ、Ⅳ、X、Ⅻ等)的增多，抗凝血酶的减少，使血凝功能亢进，所以OC引起血栓形成。60年代后半期美国和英国进行的病例对照研究表明，含有50ug以上雌激素的OC可使血栓栓塞的发病率增高。
OC使用者血栓栓塞的危险性是非使用者的4.4～9倍。深部血栓性静脉炎和肺栓塞在OC使用者中，10万女性每年平均患病110例，而非使用者中仅有30例患病。70年代后，OC中雌激素含量已由以前的75～l00ug以上降至50ug以下。Lidegarrd(1993年)对1985～1989年有脑血栓病的794名15～44岁妇女进行回顾性分析，结果使用含30～40ug雌激素的复合或顺序避孕药者与使用含50ug雌激素制剂者相比，能降低1／3脑血栓的危险性。1995年12月WHO对17国的21个中心进行研究表明，服用第三代避孕药静脉血栓栓塞的差异率两倍于服用第二代药物。Rosing[1]研究显示在第三代OC的使用者中，获得性的激活蛋白C抵抗性比第二代OC的使用者更显著。而激活蛋白C的抵抗性是深静脉血栓形成的一个重要危险因素。但Lidegarrd[2]认为有静脉栓塞危险因素，如重度肥胖、静脉曲张、静脉血栓形成的家族史或凝血因子V突变的妇女，选用第二代口服避孕药较为合适。
1．2口服避孕药与心肌梗塞:Sidney[3]对271例心肌梗死女性进行调查，年龄18～44岁，皆无缺血性心脏病或脑血管病史。目前服用小剂量OC(小于或等于50ug炔雌醇)者，另选993例无心肌梗死女性未服用OC者作为对照。研究表明，服用小剂量OC与年龄、心血管病诸危险因素，如高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟以及受教育程度和绝经与否皆不相关，仅目前接受大剂量激素替代治疗方为心肌梗死的危险因素。因此，长程服用小剂量OC，对于健康或无主要心血管疾病危险因素的女性，甚至是存在心肌梗死高危因素者均较为安全。然而，于1997年4月26日发表在医学杂志《柳叶刀》上报道，35岁以上吸烟或患高血压妇女服用OC患心肌梗死的危险实际上是增高的。35岁以下的吸烟妇女使用OC,心肌梗死的年发病率大约40／100万，年龄大的吸烟妇女使用OC的心肌梗死年发病率估计高达500／100万或1／2 000。
1．3口服避孕药与卒中:Heinemann[4]对220例明确诊断为脑栓塞的患者，336例无脑栓塞的院内病人和439例普通社区妇女对照，探讨OC对16～44岁女性发生缺血性脑卒中的危险影响及其因果关系的强度。结果显示，近期应用OC后发病的优势比值(OR)为2．3(95％CI1.7～3.2)，校正后OR为3.6(2.4～5.4)；由于近期服用OC，每年每10000名45岁以下妇女中，约有2～4例发生脑栓塞，发生率虽低，但后果严重。WHO一项研究显示[5]，OC引起缺血性卒中的总体几率为欧洲2.99、发展中国家2.93，且与使用时间长短无关。此外，有先兆性偏头痛的病人其卒中危险性可增加6倍，特别是吸烟者比不吸烟者高10倍。李瑛等[6]在中国妇女低剂量口服避孕药使用者中脑卒中发病情况的前瞻性研究中发现，剔除自报高血压变量的分析中，使用低剂量甾体避孕药已成为第二位对出血型脑卒中的有极其显著性意义的影响因素。
2口服避孕药与肿瘤
2.1口服避孕药与乳腺痛:有研究认为，OC并不增加妇女致癌的危险性[7]。妇女使用OC 5年以上，致癌的相对危险性与未用药者相比为1：0，即不增加致癌的危险性。停用10年以上者，并不增加其致癌的危险性，有研究者对141例乳腺痛患者(年龄26～64岁)调查表明，用药时间最长16年以上，患乳腺癌的相对危险性为0.9[7]。OC使乳腺癌发生率稍有增加，但与使用时间长短、剂量及其中所含激素类型无关，且与其它危险因素如家族史无协同作用。40岁以下使用OC者乳腺癌者较少，35岁以下使用者的发生率为每1万例中不超过10例。35～40岁者不超过20例，40～45岁者不超过30例。Dawn[8]为了确定应用OC与乳腺癌发生率之间的关系是否与乳腺癌家族因素有相关性，对1944～1952年美国minnesota大学肿瘤医院确诊的426个家庭的乳腺癌先证者进行回顾性队列研究，结果发现，排除年龄和出生因素的影响，在乳腺癌先证者的姐妹和女儿中，应用OC使发生乳腺癌的危险明显增加(RR=3.3，95％CI1.6～6.7)而在孙/外孙女和侄/外甥女及婚配人这些家庭的女性均未见增加(RR=1.2，95％CI分别为0.8～2.0和0.8～1.9)。经校正分娩、初产年龄、初潮年龄、绝经年龄、卵巢切除、吸烟和受教育程度等影响因素后，其结果基本无变化。
乳腺癌家庭中一级亲属危险性的增加，主要是1975年期间或之前应用OC之女性，这一时期的OC可能含有较高剂量的雌激素和孕激素(RR=3.3，95％ Cl 1.5～7.2)。1975年以后，仅有2例应用OC女性患乳腺癌，因而限制了从统计学上分析此时期应用OC与一级亲属患乳腺癌危险相关性的把握。结论是应用早期OC制剂的女性，若为乳腺癌一级亲属，可能发生乳腺癌的危险相当高，具有明显乳腺癌家族史的女性，近年来应用较新型低剂量OC制剂的影响有待进一步研究。
2.2口服避孕药与肝癌：以往许多流行病学的研究表明，长期服用OC的妇女发生肝细胞癌(HCC)的危险性升高，这是否与OC的组成方式有关尚不清楚。基于醋酸环丙氯地孕酮(CPA)在动物毒性试验中表现出潜在的生殖毒性，研究者选择含CPA的OC作为本研究的研究对象。在6个欧洲国家进行了此项多中心的病例对照研究。将317名65岁以下曾有服用复方OC的原发性肝癌妇女作为研究病例，以1 060名住院病人和719名普通人群作为对照进行危险性的研究。结果所有病例和全部对照比较，发现服用任何一种OC的校正比值比(aOR)为0.75(0.54～1.03)，而全部病例分别与住院者和普通人群比较时，则aOR分别为1．13(0．86～1．48)和0.75(0．59～1.03)，复方OC的孕激素均为CPA组的aOR为0.89(0.37～2.18)。全部病例与对照比较时，不同OC组之间发生HCC的危险性并
不随服用OC时间延长而升高，亦与开始或最后服用OC的种类无关，HCC的主要危险因素是乙肝和丙肝病史，aOR分别为3.1(2.2；4.3)和37.9(20.2;70.9)。在既无肝硬化亦无乙肝、丙肝病史的亚组中发现，HCC与OC服用时间有关，但在含CPA的OC组未发现这种趋势。结论:本研究未证实HCC的发生与应用CPA或含CPA的OC有关；但是在肝癌高发地区口服OC可能增加了肝癌发生的危险性，这是口服OC的极其罕见的副作用。
2．3口服避孕药与生殖系统肿瘤
2．3．1口服避孕药与宫颈癌：有研究者通过大量流行病学资料研究，认为OC服药达2年者，宫颈癌发生率为第1年0.9／1 000；用药8年以上为每年2．2／1 000；因此建议用药累计达4年以上者应定期做官颈涂片检查[7]。WHO对726例浸润性宫颈癌患者及5 246例对照组患者进行了比较，结果证明服用与不用OC妇女的致癌相对危险性为1∶1，致癌危险性随用药期延长有增加趋势。
2．3.2口服避孕药与子宫内膜癌
①服用OC 1年以上，发生子宫内膜癌的相对危险性为0.5，说明服药者致癌危险性仅为未服药者的一半；②服用OC3～5年，致癌相对危险性下降到0.34左右；③若OC中孕激素含量增加，则保护作用随之加强；④停用OC后，抗内膜癌作用可达5～10年；⑤对未产妇女的保护作用尤为显著。
2．3．3口服避孕药与卵巢癌：美国疾病控制中心分别对卵巢癌患者138、179例(25～54岁)及对照组患者539、642例进行了比较，校正年龄、不育、经产等因素后，结果为：①服用OC者患卵巢癌的相对危险性为0．6，即致癌危险性下降40％；②随着服药时间延长，致癌危险性逐渐下降，服药5年以上，相对危险性下降到0．3～0．4；③停用OC后10年，相对危险性仍保持在较低水平；④对未产妇女的保护作用更明显。国内曹斌融(1996年)认为，除妊娠、哺乳之外，能有效地减少排卵的方法当属甾体避孕药的应用，Newhonse等(1977年)发现OC可降低患卵巢癌的危险性，此后，许多流行病学研究资料提供了有力的证据，口服避孕药对防止上皮性卵巢癌有保护作用，有学者认为这种保护作用服避孕药仅3～6个月的妇女即已见到。有研究者指出OC的RR是0.64，卵巢癌的危险性降低36％，随着OC应用时间延长，卵巢癌的危险性下降，用避孕药1年其危险性降低10％～12％，使用5年后降低约50％，经产妇与初产妇均能降低，这种保护使用在停止使用避孕药后仍可持续10～15年。未产妇服避孕药5年，其患卵巢癌危险性降低至相当于经产妇未用避孕药者水平，卵巢癌阳性家族史妇女服用避孕药10年，其患癌危险性降至低于阴性家族史未用避孕药者水平[7]。
3口服避孕药与死亡率
全英国1 400名全科医师对46 000名妇女，其中半数在1968～1969年人选时正使用口服避孕药，随访结束时的平均年龄为49岁，每半年报告一次口服避孕药的使用、发病率和死亡率的详细资料，75％的原始队列人群在英国国家卫生系统中心登记注册。根据年龄、产次、社会地位及吸烟状况校正死亡的相对危险性。结果发现，在25年随访期间报告了1599例死亡，在整个随访期间，曾用口服避孕药者和从未使用者所有原因死亡的危险性相似(相对危险度=1.0；95％CI 0．9～1.1，P=0.7)，两组间大多数特殊原因死亡的危险性差异无显著性。然而，在目前和最近(10年内)的使用者中，卵巢癌死亡的相对危险度为0.2(0.1～0.8，P=0.01)，宫颈癌死亡的相对危险度为2.5(1.1～6.1，P=0.04)，脑血管疾病为1.9(1.2～3.1，P=0.009)，相反，对于已停止用药≥10年以上的妇女，无论是全部死因还是特殊死因均没有明显的增加或减少。因此，OC对死亡率的主要影响似乎发生在正在使用及停用10年以内者，停止使用10年或以上者，既往曾用药者与从未用药之间的死亡率相似，在这一研究中，大部分妇女所使用的是含有50ug雌激素的复合口服避孕药制剂。参考文献
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[2]李瑛，高尔生，刘云嵘，等．中国妇女低剂量口服避孕药使用者中脑卒中发病情况的前瞻性研究[J]．中华医学杂志，2002，82 (15)：1013-1017
[3]张丽，赵保荣，王爱芹．复方口服避孕药与肿瘤发病的关系[J]．山东医药，1997，37(11)：34