摘要:ω-3多不饱和脂肪酸对人体具有重要的保健和治疗作用,文章主要对ω-3多不饱和脂肪酸对免疫性疾病、心血管疾病、肿瘤及神经系统疾病的防治的药理学机制进行综述。
关键词:ω-3多不饱和脂肪酸临床药理研究进展
中图分类号:R249文献标识码:A文章编号:1007-3973(2010) 08-078-02
多项流行病学调查结果显示:虽然格陵兰爱斯基摩人总脂肪的摄入量与西方国家居民的平均水平相近,但类风湿性关节炎、动脉粥样硬化及常见肿瘤的发病率却远低于西方国家。分析发现:爱斯基摩人摄入的脂肪酸中ω-3多不饱和脂肪酸占较大比例。
1ω-3多不饱和脂肪酸的代表成分及来源
ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids, ω-3 PUFAs)是指一类第一个不饱和双键总是位于碳链甲基端第三位(ω位)碳原子上的不饱和脂肪酸。其中最有药理功能的是二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA) 和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA )。陆地动植物中几乎不含EPA和DHA,而海洋藻类和浮游生物ω-3 PUFAs含量较高,因此以藻类和浮游生物为食的深海鱼类富集了大量的ω-3 PUFAs,从这些深海鱼类中萃取的鱼油是人体摄取DHA和EPA的良好来源。
2ω-3多不饱和脂肪酸的临床药理功能
2.1ω-3多不饱和脂肪酸的抗炎及免疫作用
有报道显示:对风湿性关节炎患者增加ω-3 PUFAs摄入量,可以缓解症状,使患者可以减少甚至停止应用非甾体抗炎药。其作用机制主要有:ω-3 PUFAs通过与花生四烯酸竞争代谢通路,不仅可以抑制炎症细胞因子白介素-1β( IL-1β) 和肿瘤坏死因子-α( TNF-α)的分泌,还能抑制PGE2和LTB4的生成,并通过减少白细胞的游走和渗出而参与炎症的消退与组织修复。
ω-3 PUFAs作为细胞膜的组成成份,通过改变免疫细胞膜脂筏的构成,进而抑制脂筏信号转导通路,从而发挥其对免疫细胞的抑制作用。ω-3 PUFAs及其代谢产物也具有炎症抑制作用及影响免疫细胞活性的作用,包括促进单核细胞的凋亡,降低嗜中性粒细胞和单核细胞的吞噬作用及嗜中性粒细胞的趋化能力,抑制抗原呈递作用,抑制淋巴细胞激活和抑制相应免疫细胞表达免疫分子等。核因子κB(NF-κB)处于激活状态时可以进入细胞核,影响基因的表达。ω-3 PUFAs可以通过阻止I-κB磷酸化抑制NF-κB的激活,从而抑制其生物学活性。ω-3 PUFAs还可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体影响免疫系统基因的表达,进而影响免疫细胞的功能??。
2.2 ω-3多不饱和脂肪酸的降血脂及抗动脉粥样硬化作用
ω-3 PUFAs对降低血液中甘油三酯(TG)水平具有较强的作用,而且有明显的剂量效应关系,可能是由于ω-3 PUFAs是脂肪酸合成酶的抑制剂,对脂肪酸的氧化分解有促进作用,从而减少用于合成TG的脂肪酸供应。另外,EPA还能抑制肝细胞中的甘油二酯转酰基酶活性,使TG合成减少。能够抑制肝脏中脂肪酸和甘油三酯的合成,并且抑制了肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)及其载脂蛋白B的合成及分泌,并促进周围组织和肝脏VLDL残体的清除,从而阻止VLDL向LDL(低密度脂蛋白)的转变,从而起到降低血脂的作用。近年来有学者研究发现:ω-3 PUFAs 可以通过抑制β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性来阻断内源性胆固醇的生成。另外,ω-3 PUFAs还能减少胆固醇在体内的吸收。ω-3 PUFAs还能通过改变细胞膜的组成成分、活化过氧化物体增殖物激活受体等来调控脂类代谢基因的表达,进而降低血脂的浓度。
动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是心脑血管疾病的主要病理基础。目前认为,ω-3 PUFAs抗动脉粥样硬化的作用机理主要有: ω-3 PUFAs能够增加前列环素的合成, 减少内皮细胞表面血栓的形成。ω-3 PUFAs还能降低单核细胞的趋化性, 抑制白介素、血栓素和血小板活化因子等的分泌,进而抑制血小板的凝集,减少内皮细胞的损伤和白细胞的粘附,从而达到防治动脉粥样硬化的目的。
2.3 ω-3多不饱和脂肪酸的抗肿瘤作用
2.3.1ω-3多不饱和脂肪酸对生物膜构成和功能的影响
ω-3 PUFAs是细胞膜重要的组成部分,不饱和脂肪酸因含有较多的双键,对细胞膜的渗透性、厚度和细胞的敏感性都有很大影响,细胞膜成分的改变,势必会引起细胞膜流动性、膜酶活性、受体活性,载体转移、吞噬作用及胞吞胞吐等一系列生理功能的改变。
2.3.2ω-3多不饱和脂肪酸抗肿瘤新生血管的作用
新生的血管是肿瘤生长、侵袭和转移的必要条件,抑制肿瘤新生血管的形成是控制癌症发展的重要手段之一。血管内皮细胞的增殖、迁移以及官腔的形成都需要血管生长因子的参与,目前发现,最重要的血管生成因子是血管内皮细胞生长因子(VEGF)。国外有研究表明:EPA可以抑制VEGF-α和VEGF受体Kdr的表达,从而抑制肿瘤新生血管的形成。另外,前列腺素2(PGE-2)能够诱导细胞增殖、抑制细胞凋亡,导致增殖和凋亡失衡,从而促进肿瘤的发生。PGE-2也能诱导多种促血管形成因子的的生成。PGE-2还能加快细胞外基质的降解,产生血栓烷等促使血小板聚集的物质,有利于癌细胞的侵袭和转移。因此,ω-3 PUFAs可以通过抑制PEG-2的生成而发挥抑制肿瘤实体及血管的生长,以及肿瘤的侵袭和转移的作用。
2.3.3ω-3不饱和脂肪酸促进免疫系统的抗癌功能
ω-3 PUFAs可以通过改变肿瘤细胞的组成从而改变其对免疫系统的反应性,ω-3 PUFAs自身也具有良好的免疫调节作用,能够参与机体的免疫调节。马栋柱??等的研究发现:DHA可以通过降低T淋巴细胞表面的死亡受体Fas的活性,减少T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞时的凋亡数量,从而使T淋巴细胞的抗肿瘤作用时间延长。DHA还能够促进T淋巴细胞的增殖,提高TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子的转录活性,从而增强免疫细胞的功能, 提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。综上所述,ω-3 PUFAs能够增强机体的免疫功能,从而达到抗肿瘤的作用。
2.3.4ω-3多不饱和脂肪酸与抗癌药物的联合作用
许多研究发现ω-3 PUFAs有助于增强常用的抗癌药物的作用。三硫化二砷(As2S3) 因其在有效血药浓度时毒副作用较大,虽然其可以通过促使细胞内活性氧(ROS)的累积而诱导肿瘤细胞凋亡, 目前的应用还很局限。DHA 结构中含有多个双键,可以使As2S3的有效治疗浓度降低,提高其对白血病的治疗效果。Bradley??等的研究表明:DHA与紫杉醇联合应用,不仅可以提高药物在肿瘤细胞内的浓度并维持较长时间,同时还可以降低正常细胞中该药物的浓度,从而减少恶心、呕吐、脱发、外周神经炎等副反应。ω-3 PUFAs还能增强抗肿瘤药物5-FU的疗效,并能强烈的抑制EB病毒早期抗原(EBV-EA)活性。总之,DHA与抗癌药物联合应用,可以增强抗癌药物的疗效、降低其有效血药浓度,并减少其毒副作用的发生。
2.3.5ω-3多不饱和脂肪酸增加肿瘤细胞抑癌基因的表达
ω-3 PUFAs 可能与增加肿瘤细胞抑癌基因的表达有关,DHA能影响核转录因子的表达,抑制抗凋亡基因bcl-2家族的表达,提高促凋亡的Caspase-5、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10、Caspase-13等基因的表达??。ω-3 PUFAs还可以抑制Ras蛋白(Ras基因编码)在细胞内质膜上的定位、激活及信号转导,从而抑制肿瘤细胞的增殖。
2.4ω-3不饱和脂肪酸对神经系统发育的影响
脑神经系统中含有丰富的DHA,对脑神经的发育和功能有重要的影响。DHA在胎儿的大脑形成以及心血管系统的生成中具有重要作用,DHA还能促进婴幼儿的神经和视觉系统的发育,然而胎儿和婴幼儿自身合成的DHA的量远远不能满足大脑迅速发育的需要,必须从外界摄取所需的ω-3 PUFAs。研究发现:孕妇缺少DHA,胎儿大脑的发育过程就会延缓或受阻,导致智力发育水平较低。婴幼儿缺乏DHA可导致视力减退、学习和记忆能力降低以及儿童多动症的发生。另外,DHA还能通过改变类二十碳烷酸的代谢及稳定过强的脂质过氧化作用而阻滞脑萎缩,预防老年性痴呆。最新研究表明:ω-3 PUFAs对抑郁症、躁狂症以及精神分裂症等精神性疾病有一定的防治效果,患严重抑郁症和/或有自杀意念的病人随着ω-3 PUFAs的增加症状有所缓解。
3结语及展望
ω-3 PUFAs在药理学和临床防治方面的机制研究取得了显着的成果,为免疫性疾病、心血管疾病、肿瘤及神经系统疾病等的预防和治疗,提供了新思路。相信日后会有更多学者对ω-3 PUFAs进行更加深入的研究,对其药理学机制的研究会更加透彻,其在临床疾病预防和治疗方面的应用会更加广泛。
注释:
①高颐雄, 张坚. n-3多不饱和脂肪酸与免疫系统关系的研究进展[J]. 国外医学卫生学分册, 2009, 36(6): 377-380.
②马栋柱, 孙克任, 赵丽, 等. 药物AC-88的抗肿瘤作用和对荷瘤小鼠T细胞的Fas、NF-κB/I-κB 的影响[J]. 上海免疫学杂志, 2002, 22(4): 246-249.
③ Bradley MO, Stindell CS, Anthony FH, et al. Tumor targeting by conjugation of DHA to paclitaxel[J]. J Control Release, 2001, 74(1-3): 233-236.
④Hofmanova J, Vaculova A, Kozubik A. Polyunsaturated fatty acids sensitize human colon adenocarcinoma HT-29 cells to death receptor-mediated apoptosis[J]. Cancer Lett, 2005, 218(1): 33 -41.