[摘要] 干扰素联合利巴韦林是治疗丙型肝炎公认有效的治疗方案。该方案可以抑制体内丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的复制，减轻对肝脏的损害，改善肝功能。在维持持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）以及阻止病情进展方面发挥了重要作用，通过动态检测慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者行干扰素和利巴韦林治疗前后的各项指标（包括患者临床症状、一般体检、血常规、生化指标、HCV-RNA转阴率、HCV病毒载量等），探讨天冬氨酸转氨酶与淋巴细胞比值指数（ALRI）与各项指标的关联性，特别是对HCV病毒载量、病毒应答及复发等疗效的预测价值，旨在为CHC的临床治疗提供一种简单、快速、廉价、客观的疗效评价新指标。为临床预防和个性化精准治疗CHC从分子生物學角度提供实用的方法。
[关键词] 慢性丙型肝炎;干扰素α;利巴韦林;天冬氨酸转氨酶与淋巴细胞比值指数;疗效评价
[中图分类号] R512.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2019）04-0153-04
[Abstract] Interferon combined with ribavirin is a recognized and effective treatment for hepatitis C. The program can inhibit the replication of hepatitis C virus （HCV） in the body， reduce damage to the liver， and improve liver function. It plays an important role in maintaining sustained virological response（SVR） and preventing disease progression by dynamically detecting the indicators including clinical symptoms， general physical examination， blood routine， biochemical indicators， HCV-RNA negative rate， HCV viral load， etc. of chronic hepatitis C（CHC） patients before and after treatment with interferon and ribavirin， to explore the association between aspartate aminotransferase to lymphocyte ratio index （ALRI） and the various indicators. In particular， it has predictive value for HCV viral load， viral response and recurrence， and is intended to provide a simple， rapid， inexpensive and objective evaluation of clinical efficacy for CHC clinical treatment.
[Key words] Chronic hepatitis C; Interferon α; Ribavirin; Aspartate aminotransferase and lymphocyte ratio index; Efficacy evaluation
自20世纪70年代提出了输血后非甲非乙型肝炎之后直至1989年才应用现代分子克隆技术鉴定出HCV，并证实HCV是输血后肝炎的主要致病因子。相对乙型肝炎，丙型肝炎更容易慢性化，导致肝硬化和肝细胞肝癌，治疗更困难，至今尚无有效疫苗预防。相关研究进展提示，炎症能明显促进丙型肝炎的进展，天冬氨酸转氨酶与淋巴细胞比值指数（ALRI）等在慢性乙肝相关肝癌的肿瘤微环境发辉着重要作用[1]，并与肝纤维化的发生或患者的预后等有关联。通过动态检测CHC患者行干扰素和利巴韦林治疗前后的各项指标（包括患者临床症状、一般体检、血常规、生化指标、HCV-RNA转阴率、HCV病毒载量等），探讨ALRI与各项指标的关联性，特别是对HCV病毒载量、病毒应答及复发等疗效的预测价值，将为CHC的临床治疗提供一种简单、快速、廉价、客观的疗效评价新指标，为临床预防和个性化精准治疗CHC从分子生物学角度提供实用的方法。本文就目前CHC治疗研究进展作此综述。
1 目前CHC流行情况
CHC是由HCV感染所引起的疾病，主要经血液传播[2]，在肝细胞内复制，细胞毒T细胞（TC）特异攻击HCV感染的靶细胞，引起肝细胞在结构和功能方面的改变，还可引起肝外组织和器官的损害[3]。HCV在全世界广泛流行[4]，全球约有1.8亿的慢性HCV感染者，若不给予及时的临床诊断和治疗，大部分HCV感染者将发展成肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌[5，6]，肝细胞癌患者的死亡率非常高[7]。我国进行的全国HCV血清流行病学调查显示，一般人群抗HCV阳性率为3.2%，仅2013年我国丙肝发病人数达20多万人，全国约有4000万人感染HCV[8]。
2 CHC在抗病毒治疗中存在两个突出问题
CHC属于一种明显的免疫系统疾病，HCV对肝脏的损伤与机体感染HCV后引起的免疫反应有关。HCV RNA是疾病进展的根源，抗病毒是治疗的重要手段。临床治疗慢性病毒性肝炎的关键就是有效抑制病毒的复制，以减轻肝脏炎症，然而，在抗病毒治疗中存在两个突出问题，一是耐药问题。二是免疫应答的问题。患者能否取得完全应答及取得应答后是否会复发，一直是临床医师关注的问题，与患者的切身利益也紧密相关。目前尚无有关的预防性丙型肝炎疫苗[9，10]，治疗丙型肝炎目前国内现阶段采用的抗HCV药物是聚乙二醇化干扰素α（Peg-IFN-α）、普通干扰素和利巴韦林[2，11-13]。干扰素抗病毒治疗一方面通过结合肝细胞表面受体以促使肝细胞分泌抗病毒蛋白，进而抑制HCV病毒复制和促进其有效清除，另外通过调节细胞免疫功能，改善机体的免疫状态，可产生免疫调节作用以增强患者的抗病毒能力，恢复患者ALT、AST水平，从而减轻肝脏组织炎症及纤维化、改善患者肝功能[14]，促进肝脏组织的修复[15]。而利巴韦林是广谱抗病毒药，体外可抑制多种病毒生长[9]。CHC的抗病毒治疗药物主要为干扰素与利巴韦林联合应用，它是通过抑制体内病毒的复制而发挥作用的。临床试验表明，两药联合，其作用明显强于单独应用其中任何一种药物，但其副作用也明显[16]。但干扰素应用的适应证较为严格，禁忌证与副作用较多，治疗时间长，费用高，疗效有限[10，16]。
3 CHC发生发展
近年来人们在CHC发生发展问题上，做了大量的工作，从HCV病毒基因类型、HCV-RNA病毒载量、抗病毒药物治疗方案[17]、病毒应答及复发、血清学指标临床病理学特征，以及肝脏微环境的炎症改变等诸多方面进行了深入细致的分析和追踪，获得了一些有益的预测指标，临床应用证明这些研究成果对动态监测病毒载量和提高CHC的远期治疗效果确实有一定作用。然而，这些研究均停留在临床、病理学或组织学的水平，无法从更深层次揭示CHC发生发展的机制。临床工作和研究发现：年龄、性别、HCV病毒基因类型及病毒载量数量级相同的患者其情况却明显不一样，如：有的病毒自然清除、有的进展为肝硬化，甚至肝癌等;再者，治疗可能出現截然不同的结果，如治愈、治疗失败（无应答，或复发，或突破）等;目前动态监测HCV-RNA病毒载量是判定CHC的治疗标准，然而，也有部分患者长时间维持血清HCV-RNA阴性水平状态，却出现复发。因而，迫切需要挖掘出敏感性与特异性更高的CHC疗效评价新指标。产生这些HCV感染后差异性（不同转归）的准确机制是什么，究竟哪些因素在病毒清除、肝脏损伤中更为关键等问题迄今尚不十分清楚。一般研究认为，肝脏损伤，如发生肝纤维化、肝硬化是由长期的炎症因子刺激转化而来，炎症是始动因素，肝硬化是结果。病理组织学检查中发现，HCV感染后肝脏组织纤维化的分期与炎症程度有明显的正相关性。随着肝脏组织的炎症活动度增加，其肝纤维化分期亦加重[18，19]，大量的流行病学研究也表明，人类的许多常见癌症与长期的慢性炎症刺激有关。各种炎症因子是调节肿瘤微环境的重要参与者，它们能促进肿瘤细胞的增殖和存活，促进血管新生和转移;能够调节肿瘤微环境中免疫细胞的活性，削弱机体的获得性免疫反应、影响着患者的预后。不难想象，为完全清除HCV、预防防止HCV感染后发生肝纤维化、肝硬化的发生，首要的任务是改善肝脏微环境的炎症状态。虽然慢性炎症或炎症相关因子是病毒清除、肝硬化发生的前提或基础，但是，如果仅仅停留在这个层面，对HCV感染后预防肝硬化的发生仍然没有具体的指导意义，必须探寻引起肝纤维化发生的重要的相关炎症因子，只有这样才能挖掘出对应的根本原因，才能达到治疗CHC或预防肝脏损伤的根本目的。
4 炎症及其炎症因子与HCV感染后CHC不同转归
炎症及其炎症因子与HCV感染后不同转归，尤其是进展为肝硬化、肝肿瘤似乎是一对相生相伴的疾病，炎性微环境因素及其影响日益受到研究者的重视，很可能为攻克CHC、肝纤维化、肝硬化、甚至肿瘤治疗难题提供全新的思路。炎症是微环境的内涵，相关研究和临床数据表明，HCV感染后，与肝细胞损伤程度最为密切的炎症因子为ALT和天冬氨酸转氨酶（AST）[20-24]，且与病毒载量有关，随着病毒载量降低呈下降趋势[25]。肝脏炎症程度越重、基线ALT和AST越高的患者行抗病毒治疗过程中，外周血细胞数量减少明显，疗效不佳[26，27]，相反，外周血T淋巴细胞及CD4+、CD8+T细胞较高的患者治疗预后效果好，且不易复发[28，29]。
5 相关研究
有研究发现，AST与淋巴细胞比值指数（ALRI）[1]在慢性病毒性相关肝癌肿瘤微环境发挥着重要作用，与患者的生存预后密切相关，并指出ALRI是一个新的预后生物标志物。推测ALRI可能是HCV感染后不同转归相关的有用指标，虽然，ALRI是否是CHC治疗的疗效评价有效的指标目前还没有取得实质性的进展，但是，依据项目组现有针对CHC治疗的完美数据以及已有的文献资料，对HCV病毒载量、病毒应答及复发等的预测能力值得我们期待。近年来，随着直接抗病毒药物（DAA）的应用，丙型肝炎患者的持续病毒学应答（SVR）率得到了提高[30]。包含DAA的抗病毒方案现已成为欧美、日本等地区或国家慢性丙型肝炎的标准治疗方案，在我国也受到了广泛的关注。但仍有部分患者在治疗过程中出现不应答或者治疗后复发的现象[31]。在临床应用中不可忽视其副作用，如SOF可影响肾功能，ASV、SMV、PTV、RTV等可引起转氨酶或胆红素升高，RBV可引起贫血，故在治疗期间需定期监测肝肾功能、血常规、心率、血药浓度等，如治疗4周时需检测肌酐水平、计算肾小球滤过率、血细胞计数、ALT等，如ALT上升10倍以上则终止治疗，避免严重事件发生;此外，还需警惕药物之间的相互作用，尤其是像一些药物与胺碘酮同服时可造成生命危险，建议临床用药时避免选择相互作用较大的药物及方案，一些DAAs药物因上市不久对其与其他药物相互作用尚不明确，临床用药时也需注意。
综上所述，近期通过文献数据库检索分析，本研究旨在以CHC患者行干扰素和利巴韦林治疗效果情况为出发点，拟采用受试者工作特征（ROC）曲线分析，通过验证与统计分析，治疗前ALRI 的最佳截断值为27.005[32]，并探讨该截止值与CHC临床病理特征的关联性，阐明ALRI在CHC使用干扰素和利巴韦林治疗效果评价及HCV感染后不同转归的预后判断的重要价值，并采用Cox回归分析初步构建多因素CHC转归风险预测模型。在后续研究中，下一步项目组将扩大样本量进行再验证与研究，并采用PAM（Prediction Analysis of Microarrays）分析软件，选取合适病例分为训练组、验证组进行评估，为前瞻性研究创造条件，为开发更为实用的CHC不同转归的预后判断相关的分子模型奠定基础，为临床预防和个性化精准治疗CHC从分子生物学角度提供实用的方法，将会产生较好的社会、经济效益。
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（收稿日期：2018-06-19）