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【摘 要】 目的：观察华蟾素联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床疗效。方法：基于循证医学评价方法，收集华蟾素联合顺铂治疗恶性胸腔积液的随机对照试验（RCTs），采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果：共纳入5篇随机对照研究，共373例病例。与单纯顺铂治疗恶性胸腔积液比较，联合华蟾素明显增加恶性胸腔积液治疗效果，提高患者的生活质量，降低骨髓抑制副反应的发生率，但两组胃肠道毒副作用发生率无统计学差异。结论：华蟾素能提高恶性胸腔积液患者的治疗效果，改善生活质量，并降低顺铂化疗药物的毒副作用，值得临床借鉴。
【关键词】 华蟾素；顺铂；恶性胸腔积液；荟萃分析
【中图分类号】R969.4 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）12-0032-02
恶性胸腔积液（maligIlant pleural effusion，MPE）是由肺癌或其他部位恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发性肿瘤所致的胸腔积液，是恶性肿瘤晚期的常见并发症之一。在引起恶性胸腔积液的肿瘤中，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌累及胸膜较为常见，泌尿系统肿瘤、消化系统肿瘤亦有累及胸膜的报道，但还有5%～10%的MPE找不到原发肿瘤灶[1-3]。MPE主要临床表现为胸闷、咳嗽、胸痛、呼吸困难，大量MPE会压迫肺组织，导致肺扩张受到了机械性限制，进而而影响心肺功能，如不及时治疗，将危及患者的生命[3-4]。
为了延长患者的生存时间和提高生活质量，缓解呼吸困难和减轻痛苦，临床上常用中药与铂类化疗药物联合治疗恶性肿瘤及其所致恶性胸腔积液，一方面利用铂类药物良好的肿瘤化疗作用，另一方面利用中药对化疗药物增效减毒的协同作用[4-5]。华蟾素是从中华大蟾蜍阴干全皮中提取制备的水针剂，具有清热解毒、活血化瘀、软坚散结的功效。药理研究发现华蟾素具有增强机体、调节免疫、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、诱导血管收缩、止痛等多种活性[6-7]。华蟾素联合顺铂治疗MPE能减轻患者化疗的毒副作用，提高生活质量，但所进行实验大多是小样本试验，缺乏一定的说服力。本文通过收集华蟾素联合顺铂治疗MPE的实验，客观地评价华蟾素联合顺铂治疗MPE的安全性和有效性，为MPE的临床用药提供真实可靠的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），无论是否隐藏或采用盲法。
1.1.2 研究对象 符合恶性胸腔积液诊断的患者：①经细胞学和或病理学诊断的晚期恶性肿瘤合并胸膜转移；②经B型超声、X线、CT检查证实有胸腔积液存在；③肝、肾功基本正常；④同一临床试验发表的多篇文献作一项处理；由多组病例构成的临床试验，只选择所需的两组；⑤组间均衡性好，年龄、性别、病理类型均具有可比性。
1.1.3 干预措施 华蟾素联合顺铂和常规治疗（试验组）与顺铂和常规治疗（对照组） 对比。
1.1.4 测量指标 ①近期疗效：按WHO标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），PR+CR为有效。②生活质量改善：根据Karnofsky评分分为显效、有效、稳定和无效，其中显效+有效为改善。③不良反应发生率（包括胃肠道和骨髓抑制不良反应）。
1.2 排除标准 排除非病例对照研究、综述性研究、重复性文献。
1.3 文献检索 中国学术期刊全文数据库（1995-2014），万方科技期刊全文数据库（1989-2014），维普中文科技期刊数据库（1989-2014），同时手工检索相关综述和纳入文献的参考文献。检索词包括：“华蟾素”、“恶性胸腔积液”、“顺铂”。
1.4 方法学质量评价 主要内容：①是否描述了具体的随机分配方法；②随机分配方案隐藏的情况，方法是否正确；③是否采用盲法评价疗效，对哪些人实施了盲法。
1.5 统计学方法 采用RevMan 5.0统计软件进行Meta分析，各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P<0.1和I2>50%表明有异质性，采用随机效应模型进行分析；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示。采用漏斗图说明有无发表偏倚。
2 结果
2.1 检索结果 共检出文献总数为70篇，通过阅读题目、摘要以及全文排除了无对照组、综述以及重复等不符合纳入标准的文献，最后纳入5项符合标准的病例对照研究，共373例患者，其中试验组183例，对照组190例。
2.2 纳入研究的一般特征 纳入的5项研究均以华蟾素联合顺铂和常规治疗（试验组）与顺铂和常规治疗（对照组）对比。有效性指标：5项[8-12]研究均报道了治疗有效率，观察了骨髓抑制反应，但其中1项[8]只有副反应发生率，没有具体发生的例数，故未纳入统计分析；2项[8-9]研究系统描述了生活质量改善（KPS）；5项[8-12]研究均描述了胃肠道副反应情况，但其中1项[8]只有副反应发生率统计数据，没有具体发生的例数，故未纳入统计分析。
2.3 纳入研究的质量评价 2项[8，12]研究提及随机分组，未描述随机分配方法；2项[9，11]研究未提及分组方法；1项[10]为按入院先后顺序分组。均报道的试验组和对照组具有可比性；没有研究使用ITT分析，未对退出与失访进行描述。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 胸水总的缓解效率 5项研究[8-12]均报道了治疗胸水总的缓解效率，各研究间无异质性（P=0.89），并采用固定效应模型分析。结果显示：华蟾素联合顺铂治疗胸水的总缓解率优于顺铂方案组，两组在有效率方面有统计学意义，RR=1.46，95%CI（1.24，1.72），合并效应量的检验Z=4.45，P<0.00001。
2.4.2 生活质量评分情况（Karnofsky） 2项研究[8-9]均观察了KPS，各研究间无异质性（P=0.13），并采用固定效应模型分析。结果显示：华蟾素联合顺铂能改善患者的生活质量，二者比较差异有统计学意义，RR=4.18，95%CI（1.86，9.39），合并效量的检验Z=3.46，P=0.0005。
2.4.3 骨髓抑制反应发生率 4项研究[9-12]观察了白细胞减少发生率，各研究间无异质性（P=0.49），采用固定效应模型分析。分析结果显示：与对照组比较，试验组对造血功能具有保护作用，能有效减少白细胞发生率，差异具有统计学意义，RR=0.80，95%CI（0.65，0.98），合并效应量的检验Z=2.14，P=0.03。
2.4.4 胃肠道副反应 5项研究[9-12]均报道了恶心呕吐发生率，各研究间有异质性（P=0.02），采用随机效应模型。结果显示：两组患者在胃肠道副反应发生率比较差异无统计学意义（P=0.32）。
2.5 发表偏倚 用5项研究的近期有效率指标绘制漏斗图，其散点不对称分布见图1，说明所纳入的研究存在发表偏倚。但检索的文献都是中文文献，需要尽量收集未发表的研究资料，使得研究结果更加真实可靠。
3 讨论
本研究纳入华蟾素联合顺铂与单用顺铂治疗MPE的RCT对治疗后胸水总缓解率、生活质量改善、胃肠道副反应发生率及骨髓抑制反应发生率进行meta分析。结果表明：试验组在胃肠道副反应发生率方面没有明显的改善，试验组胸水总缓解率明显优于对照组，KPS评分提高率明显优于对照组，试验组的骨髓抑制反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义。这与文献报道[13-15]的华蟾素联合顺铂治疗胃癌、肺癌以及肝癌增效减毒作用结果一致。华蟾素联合顺铂治疗比单用顺铂治疗MPE更为有效，值得临床推广应用。然而，本系统评价纳入研究中影响结果论证强度存在局限性：纳入研究样本量偏小，检验效能低；纳入的研究在药物的使用剂量及疗程上不完全一致，对最终测量结果会产生影响；系统评价纳入研究中未实行盲法，导致实施偏倚和测量偏倚的发生。
综上所述，华蟾素能提高患者的化疗效果，改善生活质量，降低含铂类化疗产生的毒副反应，值得临床参考，但研究纳入文献质量较低、方法学设计不完善，期待设计严格的随机对照试验验证结果的稳定性。
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（收稿日期：2015.03.26）