刘梅林教授,主任医师,博士生导师。现为中国医师协会心血管内科分会常委、副总干事,中华医学会心血管分会委员、副秘书长、青年委员会副主任委员,中国老年学学会心脑血管委员会副主任委员、总干事、美国心脏病学学院会员(FACC),《中华心血管病杂志》、《中国介入心脏病杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》等编委。多年来从事心血管疾病的临床、教学及科研工作,擅长老年冠心病的介入治疗,对老年心血管疾病如冠心病、高血压、血脂异常的诊治有丰富的临床经验。
近年,随着多个大规模临床试验证据的不断积累和逐层验证,应用他汀类药物进行调脂治疗已成为防治心脑血管病的基本策略。随着全球的人口老龄化进程,血脂异常对老年人心血管疾病患病率和死亡率的影响不可低估。目前,在老年患者中他汀类药物的处方率还很低,即使有心肌梗死病史的老年患者,他汀类药物的使用率也不足半数。因此,临床医生所面临的挑战是如何全面认识他汀类药物的获益,增加他汀类药物的临床使用,以及提高血脂异常患者的血脂达标率。本文对老年人血脂异常诊治特点以及有关他汀类药物的频率应用建议作一简述。
老年人血脂异常的特点
随年龄增加,老年人发生的生理变化决定了血脂水平呈现特征性改变,即随年龄增加,老年人的饮食摄入量减少、肝脏合成胆固醇的能力下降,同时基因和环境因素与衰老过程中的脂代谢变化密切相关。过去的流行病学调查显示,60岁以前,机体的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)的水平随年龄增加逐渐升高,而到70岁以后则呈逐渐下降趋势。而且,在增龄过程中,HDL-C水平相对稳定,但抗氧化能力减弱。
因此,老年人的血脂异常多表现为TC和LDL-C水平轻、中度增高,但LDL-C的致动脉粥样硬化作用增强。与欧美国家相比,我国老年人的TC、LDL-C和TG水平低于西方人群,以轻、中度增高为主。
老年人使用他汀类药物的不良反应和安全性
安全性是老年人药物治疗的首务。现有临床证据表明,老年患者和其他人群一样,具有对调脂药物良好的耐受性和安全性。但是,随着他汀类药物剂量的增大,肝酶升高的发生率明显增加,因不良反应和肌痛中断他汀治疗者增加,肌酶异常和肌病的发生率增加。因此,临床医生应关注老年人他汀治疗的安全性和不良反应,如肌损害和肝功异常。
肝损害他汀类药物的最常见不良反应,肝脏转氨酶升高的发生率为0.5 %～2 %。多发生在开始用药后3个月内,呈剂量依赖性。老年人使用常规剂量他汀治疗时,较少发生肝损害。使用大剂量他汀时,肝功能异常的发生率明显增高。 有学者认为,单纯肝脏转氨酶升高并不一定表明他汀类药物引起了肝功能损害。在肝脏转氨酶升高的同时,伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长,应考虑为他汀类药物的肝脏毒性。临床研究中肝脏转氨酶升高,即使大于正常上限3倍,减量或停药后多可恢复至用药前水平。多数情况下,他汀治疗引起的转氨酶升高若未超过正常上限3倍,无需停药,否则应立即停药。因此,及早发现、及时减量或停药是防治老年人发生他汀相关肝损害的关键。
肌损害临床表现:①肌痛或乏力,不伴肌酸激酶增高;②肌炎、肌痛或乏力等肌肉症状伴肌酸激酶增高;③横纹肌溶解,有肌痛或乏力等肌肉症状,伴肌酸激酶显著增高(超过正常上限10倍),并出现肌酐升高,常有尿色变深及肌红蛋白尿,可引起急性肾衰竭。临床试验中他汀治疗者肌肉症状的发生率为1.5%～3%,而临床报道为0.3%～33%,老年人群他汀治疗的肌肉症状发生率为0.8%～13.2%,因此他汀治疗对老年人群是比较安全的。
老年人,尤其是瘦小的女性患者,虚弱、肝肾功能异常、并存多系统疾病、合用多种药物、围手术期患者,更易发生他汀相关肌病。由于老年人出现肌无力、肌痛等症状常难以与老年性骨关节和肌肉疾病鉴别,需要根据肌酶的变化特点确定诊断。部分患者存在轻至中度肌酶升高,虽无肌肉症状,也不能排除他汀类相关肌损害,同时还应除外其他原因所致的肌酶升高(如创伤、剧烈运动、甲状腺功能低下、感染、原发性肌肉病变等)。随年龄增长,老年人生理性改变也可导致肌力减弱和功能减退,此时他汀类药物引起的肌肉不良反应对身体的功能状态和生活质量可能发生影响。部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不利影响,如因无力降低了患者的生活质量并可能增加跌倒所致创伤的可能。因此,应充分评估老年人降脂治疗的风险与获益比,以达到更好的治疗效果。
肾损害尚未发现老年人使用他汀类药物引起的肾损害,由于肾功能不全患者多是心血管疾病的高危人群,可能更需要他汀治疗。肾功能不全患者容易发生他汀相关不良反应,应根据肾功能不全的严重程度调整他汀剂量并监测肝功能和肌酶变化。由于老年人的肾功能随年龄增长而减退,老年人肌酐合成减少可能使部分肾功能不全的老年患者血肌酐水平正常,而误导临床医生。因此,老年人使用他汀类药物应同时评估肾功能情况,关注肾功能变化。
联合用药老年患者常因并存多种疾病联合使用多种药物,以及肝肾功能常有不同程度减退,药物代谢动力学改变,容易发生药物间相互作用和不良反应。某些药物间的相互作用与细胞色素P 450酶代谢系统,尤其与3A4同工酶有关。因此,合并使用多种药物时,应尽量选择作用于肝内或体内不同代谢途径的药物。合并用药选择不当,除增加他汀类药物的不良反应外,也可同时增加其他药物的不良反应或降低疗效。
应避免与他汀类药物同时服用的药物:红霉素类、克拉霉素、环孢素、奈法唑酮、华法林、伊曲康唑、硝苯地平、维拉帕米、西咪替丁、吉非贝齐、胺碘酮、HIV蛋白酶抑制剂等。此外,大量饮用西柚汁、酗酒等也可增加肌病风险。
老年人使用他汀类药物的治疗建议
●所有血脂异常的老年患者均应鼓励采取健康生活方式,减轻体重和运动需要根据患者自身情况决定,不提倡老年人过分严格控制饮食和快速减轻体重,以免因乏力引起跌倒和机体抵抗力降低导致生活质量下降甚至死亡。
●老年患者对他汀类药物有良好的安全性和耐受性,仅少数老年患者出现转氨酶升高、肌病等不良反应。体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全尤其是糖尿病引起的肾功能不全、围手术期者肌病危险较高,应严格掌握适应证,慎用他汀治疗,必要时应在严密监测下用药。
●多数老年患者使用中、小剂量他汀类药物即可使血脂达标。由于他汀类药物的不良反应(肝毒性与肌毒性)存在剂量依赖性,应避免大剂量他汀所致的不良反应。
●尽管多数研究证实他汀类药物不增加癌症,但是现有临床试验尚不能明确他汀对老年人癌症及所致死亡的影响。由于肿瘤是老年人群的常见病,部分患者在使用他汀前可能已患肿瘤,对他汀治疗后胆固醇急剧降低的老人,应注意排除是否合并肿瘤。
●老年人多存在不同程度肝肾功能减退,可增加调脂药物的不良反应。老年患者常由于并存多种疾病,应重视药物的相互作用。如能合理联合用药,临床上发生严重肌病和其他不良反应的可能性将大大减少。
●年龄不应成为高龄老人使用他汀类药物的障碍,应根据高龄老人(>80岁)的生理年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并用药情况等综合、充分考虑降脂治疗的利弊,合理选择降脂药物。
结语
他汀类药物可安全、有效地用于老年人群,应鼓励有适应证的老年人积极使用他汀类药物。鉴于老年群体的特殊性,应根据患者的心血管病危险分层及个体特点、整体状况和用药情况,充分考虑降脂治疗利弊,积极稳妥地选择合理的治疗药物,密切监测不良反应。