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摘要：目的 探讨肿瘤患者进行置入中心静脉导管后深静脉血栓发生情况及相关危险因素。方法 对702例行中心静脉置管的恶性肿瘤患者，对其性别、年龄、原发疾病、置管部位、血红蛋白和D-二聚体水平与血栓发生情况进行回顾性分析。结果 23例发生深静脉血栓栓塞（VTE），中心静脉置管后深静脉血栓发生与肿瘤分期、治疗及患者血液D-二聚体水平相关。结论 晚期肿瘤患者中心静脉置管易发生深静脉血栓，对于有血栓高危的肿瘤患者中心静脉置管后需预防性干预。
关键词：深静脉血栓；恶性肿瘤；中心静脉置管
Related Factors of Central Venous Catheter- associated Thrombosis in Cancer
XIE Xun-peng，CHEN Ping，ZHU Hong-Jun，LU Hong-bin， ZHANG Li-li，WANG Ming-wei，FAN Hong-ju
（Department of Oncology， The Third Affiliated Hospital of Nantong University， Nantong 226006， Jiangsu，China）
Abstract：Objective To investigate the risk factors of thrombosis following central venous catheter （CVC） in cancer patients. Methods CVC - associated thrombosis was investigated in 702 patients receiving placement of CVC. Results There were 23 CVC - associated thrombosis among 702 patients. Patients with adanced cancer， chemotherapy， and increase of blood d-dimer were the important risk factors for CVC - associated thrombosis. Conclusion Adanced tumors following central venous catheter prone to deep vein thrombosis. Patients with high risk of blood clots after central venous catheter should give preventive intervention.
Key words：Deep venous thrombosis； Cancer； Central venous catheter
中心静脉置管具有留置时间较长、对血管刺激小、可减少反复穿刺及携带方便等优点，广泛地用于肿瘤患者的治疗应用。但中心静脉置管也会导致血栓形成、机械性静脉炎和导管相关性感染等并发症，甚至导致严重不良后果。另外恶性肿瘤常合并血栓性疾病，其中最常见的是深静脉血栓，而中心静脉置管是深静脉血栓形成的一个重要原因。本研究对肿瘤患者置管后导管相关性血栓的发生、临床特点、治疗和预后情况进行回顾性分析。
1资料和方法
1.1 一般资料 回顾性分析我病区2011年～2015年共对702例肿瘤住院患者给予中心静脉置管， 其中481例颈内静脉，156例锁骨下静脉，60例贵要静脉， 5例股静脉；患者中男性429 例，女性273例；年龄28～96 岁，平均66.37岁，其中≤ 65岁324例，>65岁378例。肺癌161例，胃癌100例，食道癌92例，肝癌88例，大肠癌55例，淋巴瘤53例，胰腺癌52例，卵巢癌35例，宫颈癌20例，其他肿瘤46例。晚期肿瘤601例，肿瘤根治术后101例。接受化疗506例，非化疗196例。中心静脉置管选用美国ARROW 公司生产单腔中心静脉导管，规格：16Ga.1.7mm×20 cm；PICC 导管均选用美国巴德公司生产的Groshong Nxt ClearVue 导管，规格：4F或5F×60 cm。
1.2 方法 分析恶性肿瘤患者中心静脉置管后静脉血栓的发生率。深静脉血栓的诊断主要通过患者的临床表现，有患肢肿胀、疼痛、局部皮肤升高等症状，经彩色多普勒超声进行证实。探查中心静脉置管后静脉血栓形成与不同因素关系，如患者的年龄、性别，原发疾病（分为肺癌组、胃癌组、食道癌组、肝癌组、大肠癌组、淋巴瘤组）、疾病管前的血红蛋白水平（男性：≥120g/L；女性：≥110g/L为正常）及D-二聚体的水平（>500μg/L为增高）分为（正常组与异常组）、置管部位的关系。
1.3 统计学处理 应用SPSS22.0 软件进行统计学分析。计数资料以百分率（%） 表示，率的比较采用χ2检验和Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 一般结果 702例恶性肿瘤患者中心静脉置管，其中23例发生深静脉血栓形成。14例下肢静脉，4例髂静脉，3例上肢静脉，2例门静脉，1例颈内静脉，2例肺栓塞。现对23例血栓回顾分析如下：肺癌11例， 大肠癌2例， 胃癌2例，淋巴瘤2例， 食管癌2例，胰腺癌1例，肝癌2例，宫颈癌1例。我们观察发现血栓发生率与患者的年龄、性别、置管部位并无统计学差异。
2.2 原发肿瘤与置管后血栓发生的关系 通过比较肺癌组、胃癌组、食道癌组、肝癌组、大肠癌组、淋巴瘤组置管后血栓发生无统计学差异，见表1。
2.3 肿瘤疾病的分期、化疗与置管后血栓发生的关系 通过比较，晚期肿瘤的置管后血栓发生率较根治术后组患者高，两组比较有统计学差异，化疗组肿瘤患者置管后血栓发生率较非化疗组组患者高，两组比较有统计学显著差异，见表2。
2.4 置管前的血红蛋白水平、D-二聚体与置管后血栓发生的关系 有无贫血对肿瘤患者的置管后血栓发生率明显影响，两组比较无统计学差异，D-二聚体升高组肿瘤患者的置管后血栓发生率较正常组患者高，两组比较有有统计学显著差异，见表3。
2.5 血栓发生后处理 23例患者给予以低分子肝素 5000U皮下注射bid，口服华法林及肠溶阿斯匹林抗凝，其中3例给予放置滤器并从患肢注射尿激酶 50万U～100万U/d溶栓，连续5～7d。治疗后复查多普勒超声，其中15例血栓完全消失， 2例血栓明显减少， 4例血栓无明显变化， 2 例发生肺动脉栓塞严重并发症。
3讨论
恶性肿瘤患者的机体处于高凝状态，有研究显示恶性肿瘤患者发生VTE 的风险较非癌症患者至少增加4.1倍，而接受化疗的肿瘤患者风险较非化疗患者增加7倍[1]。Virchow 指出血栓三个要素是血流淤滞、血管损伤和高凝状态。由于恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用机制较为复杂，涉多因素的相互作用，破坏促凝与抗凝之间的平衡。而深静脉置入中心静脉导管后可以产生静脉内皮的损伤、并引起静脉血流流速减慢， 淤滞加重，静脉血流状态改变及异物的刺激，更易形成血栓，而内皮下胶原暴露诱发血栓形成[2]。有研究显示[3-4]在所有恶性肿瘤患者行中心静脉插管患者中，与导管相关的血栓发病率约为4%～23.3%。
VTE 包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，美国临床肿瘤学会一项回顾性观察研究显示，接受过化疗的肿瘤患者其静脉和动脉血栓栓塞占死亡原因的9%，是仅次于恶性肿瘤本身引起患者死亡的第二位原因[5]。因此如何减少和预防深静脉置入中心静脉导管后血栓发生，是临床医生需要考虑解决的重要课题。
恶性肿瘤治疗对机体凝血功能状态会产生重要影响，根治性手术治疗可以去除恶性肿瘤患者高凝状态；药物治疗方面如化疗药物紫杉醇、长春碱等[6-7]，抗肿瘤中成药如华蟾素、榄香烯乳等以及高渗药物如甘露醇和脂肪乳等会造成血管内皮损伤， 另外白细胞下降使用细胞集落刺激因子和贫血使用促红细胞生成素也会增加血液黏滞度， 加重血栓风险。
我们分析发现晚期肿瘤的置管后血栓发生率较根治术后组患者高，主要由于晚期肿瘤机体的高凝状态，而恶性肿瘤经过根治术后，肿瘤负荷去除后，机体凝血功能状态得以改善有关。肿瘤化疗组患者的置管后血栓发生率较非化疗组组患者高，两组比较有统计学显著差异。在化疗过程中化疗药物可直接刺激血管壁，多为联合用药，由于各种药物的半衰期不一样， 故其可以连续地直接损伤血管内皮，增加血栓形成的风险。说明晚期肿瘤及接受静脉化疗均为血栓形成的促发因素，这类肿瘤患者进行深静脉置入中心静脉导管则更易发生血栓栓塞并发症。
我们回顾分析发现肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、淋巴瘤等原发病对置管后血栓发生率无显著影响，然而我们发现原发性肝癌组置管后血栓发生部位与其他肿瘤不同，主要发生在门静脉。在我国原发性肝癌多有病毒性肝炎和肝硬化基础，本组肝癌患者绝大多数合并失代偿肝硬化，门脉高压，血流减慢可能血栓形成主要因素。另外几乎所有凝血因子在肝脏合成，肝脏还是多种因子的主要灭活器官；重症肝病时合并脾脏功能亢进，导致血小板、白细胞减少，因此肝癌可产生更复杂的凝血功能紊乱[8]。
老年人群血液处于高凝状态，纤维蛋白的溶解性降低，红细胞变形能力下降，血流减慢，致血粘度增高，与此同时老年人常合并高血压，糖尿病，高脂血症等，而心输出量减少，血液灌注不足，血液淤积，流动性减少，血流阻力加大，都容易导致血栓形成。有研究认为年龄是导管相关性血栓的危险因素[9]，中华医学会深静脉血栓形成的诊断和治疗指南也把高龄作为深静脉血栓形成的危险因素[10]。本观察组不同年龄组导管相关性血栓发病率无差别。原因可能为观察病例数较少影响，年龄分组不理想有关。
血浆D-二聚体是交联纤维蛋白降解的产物之一，其血浆水平升高提示体内的高凝状态和（或）纤溶系统的激活。国外研究提出[11]D-二聚体水平也可作为VTE严重程度的预测因子，与急性肺栓塞的预后呈显著相关；另外D-二聚体水平与栓塞面积的大小及栓塞部位呈显著正相关。我们回顾分析发现D-二聚体升高组肿瘤患者的置管后血栓发生率较正常组患者高，因此对于D-二聚体升高肿瘤患者进行中心静脉置管，应该警惕中心静脉置管后的血栓发生，尽早积极干预治疗，可能会减少该并发症的不良后果。另外分析发现中心静脉置管后的血栓发生与患者的血红蛋白水平无明显相关性。
对于恶性肿瘤患者中心静脉置管后是否预防抗凝治疗尚有争议。美国胸科医师学会VTE的预防指南[12]不推荐对恶性肿瘤患者常规措施预防长期静脉插管导致的血栓。而美国国家综合癌症网（NCCN）VTE指南中则推荐所有诊断为恶性肿瘤的住院患者若无抗凝治疗禁忌证，均应接受以循证医学为基础的预防性抗凝治疗。NCCN对导管相关血栓形成的抗凝治疗，如果导管未能拔除则应持续治疗，并在将其移除后再继续治疗3个月；对于新鲜血栓范围广泛、症状较重，应积极考虑溶栓治疗并应放置静脉滤器预防肺栓塞的可能。我们对3例血栓范围广泛，放置静脉滤器，进行导管溶栓，2例溶栓成功；另外1例血栓缩小，症状改善。本组有2例血栓范围广、进展快发生肺栓塞。
目前尽管缺乏循证医学证据， 仍有多数医师仍倾向预防用药。今后研究能筛选出有意义的危险因素，给临床治疗肿瘤患者的置管后预防VTE 提供参考，在实际工作中应及时评估置管患者合并VTE 的危险因素并给予早期的抗凝治疗，让患者切实受益。
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编辑/冯焱