摘 要：目的 通过研究血浆MMP-2在ST段抬高性心肌梗死患者的表达，进一步分析MMP-2对近期的主要不良心血管事件的评估价值。方法 选取我院2013年9月～2015年9月ST段抬高性心肌梗死患者110例作为实验组，选取同期身体健康的体检志愿者50例作为对照组。用酶联免疫吸附试验检测两组患者血浆MMP-2浓度，比较两组男性比例、年龄、BMI、空腹血糖、总胆固醇、血肌酐以及MMP-2水平；通过GFRACE评分核定实验组入院GRACE积分，观察住院期间的MACE发生情况。结果 实验组的男性比例、年龄、空腹血糖、血肌酐以及MMP-2水平均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；两组BMI和总胆固醇水平相比，差异无统计学意义（P>0.05）。实验组患者住院期间累计发生MACE共16例（14.55%）；基线入院GRACE评分、血浆MMP-2水平预测STEMI患者发生MACE的AUC分别为0.747（SE=0.069，P=0.006，95%CI 0.597～0.863）、0.721（SE=0.077，P=0.016，95%CI 0.567～0.846）。结论 MMP-2参与了急性心肌梗死的发生过程，对STEMI患者在院期间MACE事件的发生有一定的评估价值。
关键词：ST段抬高性心肌梗死；基质金属蛋白酶-2；危险性评估
中图分类号：R542.22 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.021
文章编号：1006-1959（2018）17-0071-04
Abstract：Objective To investigate the value of MMP-2 in the evaluation of recent major adverse cardiovascular events by studying the expression of plasma MMP-2 in patients with ST-segment elevation myocardial infarction.Methods A total of 110 patients with ST-segment elevation myocardial infarction from September 2013 to September 2015 were selected as the experimental group.50 healthy volunteers were selected as the control group.The levels of plasma MMP-2 in the two groups were measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）.The proportion，age，BMI，fasting blood glucose，total cholesterol，serum creatinine and MMP-2 levels of the two groups were compared.The GRACE scores of the experimental group were confirmed by GFRACE score.Observe the occurrence of MACE during hospitalization.Results The male proportion，age，fasting blood glucose，serum creatinine and MMP-2 levels in the experimental group were higher than those in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference between the two groups in BMI and total cholesterol levels（P>0.05）.A total of 16 patients（14.55%）had a cumulative MACE during the hospitalization period.Baseline admission GRACE score and plasma MMP-2 level predicted AUC of MACE in STEMI patients were 0.747（SE=0.069，P=0.006，95%CI 0.597～0.863），0.721（SE=0.077，P=0.016，95% CI 0.567～0.846）. Conclusion MMP-2 is involved in the pathogenesis of acute myocardial infarction，and it has certain evaluation value for the occurrence of MACE events in patients with STEMI.
Key words：ST-segment elevation myocardial infarction；Matrix metalloproteinase-2；Risk assessment
心血管疾病的危險因素除了常见的高血压、糖尿病、血脂异常之外，慢性炎症也扮演了重要角色，炎症反应致使动脉粥样硬化的表达上调。基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）促进粥样斑块的纤维基质逐步降解，导致其稳定性明显下降，最终导致斑块破裂，进而触发血栓，在ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的过程中起到重要作用[1-3]。纳入了多种临床因素的急性冠脉事件全球注册风险评分系统（global registry of acute coronary events，GRACE）是目前临床医生评估STEMI患者预后的主要评估工具[4]，本研究通过检测MMP-2在我院110例STEMI患者外周血中的表达水平，观察MMP-2的时间依耐性变化趋势，探讨MMP-2对STEMI预后的评估价值。
1资料与方法
1.1一般资料 连续入选2013年9月～2015年9月在四川省广安市人民医院住院的STEMI患者110例作为实验组，本研究经医院伦理会批准。纳入标准：①实验组患者的诊断符合我国2010年STEMI的诊疗指南[5]；②患者及家属签署知情同意书。排除标准：①急慢性感染性疾病的患者、结缔组织疾病患者；②肿瘤患者；③长期服用免疫抑剂；④曾出现过静脉血栓病史，有陈旧性心肌梗死病史，有肝肾功能异常及严重电解质紊乱者。选取同期符合纳入标准的健康志愿者50例作为对照组。
1.2方法
1.2.1 MMP-2基线资料记录 实验组心梗症状出现后24 h内入院并用凝管采集患者静脉血3～5 ml，对照组于入院后立即抽取静脉血3～5 ml，采用夹心酶联免疫吸附测定法（ELISA）统一检验，试剂盒由上海宝生生物公司提供。
1.2.2风险评估[6，7] 实验组患者入院后立即结合临床资料开展风险检测。通过运用GRACE评分指标中的9项因子，包括心功能不全史、年龄、是否有陈旧性心肌梗死、心跳次数、收缩压、ST段是否压低、血肌酐的测量值、心肌酶学是否升高、是否要做医院内冠状动脉介入治疗，累积算出评分。
1.2.3住院期间主要不良心血管事件 患者首次发病后住院期间，观察主要不良心血管事件（MACE）的发生，包括心脏源性导致的死亡、再次发生的心肌梗死、罪犯血管的血运重建、支架内发生再次狭窄等。
1.3统计学方法 采用SPSS17.0软件统计分析数据，其中连续变量采用（x±s）表达，计量资料各组间对比采用单因素方差分析；计数资料以[n（%）]表示，采用？字2检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1两组一般资料对比 实验组的男性比例、年龄、空腹血糖、血肌酐以及MMP-2水平均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；两组BMI和总胆固醇水平相比，差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。
2.2主要不良心血管事件发生结果 实验组患者在住院过程中通过再次灌注且运用合理的冠心病二级预防药品等治疗后，统计住院期间发生MACE的患者共16例（14.55%）。产生MACE患者的血浆MMP-2水平为（194.01±53.10）ng/ml，高于未产生MACE患者的血浆MMP-2（130.02±81.01）ng/ml，差
异具有统计学意义（P=0.004）。通过使用试验者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的方法计算测评基线入院GRACE评分、血浆MMP-2水平预测STEMI患者发生MACE的AUC分别为0.747（SE=0.069，P=0.006，95%CI 0.597～0.863）、0.721（SE=0.077，P=0.016，95%CI 0.567～0.846），见图1。与基线入院时MMP-2、GRACE评分的ROC曲线进行比较，这两项参数在评估及预测STEMI患者住院期间有可能发生MACE的情况具有同等价值，差异无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
在动脉粥样斑块中，单核细胞和巨噬细胞都有不同程度的表达，使用细胞特异性的单克隆抗体相关技术证实，在不稳定型斑块的表达还更为活跃，进而表明炎症因子在斑块由稳定向不稳定的进程中扮演了重要角色。粥样斑块中的活化巨噬细胞发挥了重要作用，在分泌生长因子和细胞因子，同时也分泌大量的基质金属蛋白酶（MMPs），包括MMP-2、MMP-9、MMP-1、MMP-3、MMP-8和MMP-14。在这些大量的MMPs中，使溶性胶原螺旋区肽键产生破裂分解的酶为MMP-2和MMP-9，为胶原降解的限速酶。此过程中，MMP-2使MMP-9激活功能表达上调，促使不稳定斑块发生破裂。MMP-2使细胞外基质中的胶原发生逐步降解，进而促使纤维帽变得不稳定，最终致使粥样斑块发生破裂，其后使粥样核心与动脉血发生接触而使血栓形成，在急性心肌梗死的整個进程中发挥了重要的作用[2]。
本次研究中，对照组平均年龄低于实验组。既往研究显示，在成年人群体中，伴随着年龄的增长，血中MMPS的表达水平逐渐弱化[8]。故将年龄偏小者纳入研究作为对照组，更能显现出MMP-2在实验组的表达。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）主要始动因素是斑块的稳定性发生破坏，MMPs表达活性的加强、在多种因素的触发下，冠状动脉粥样斑块破裂使血小板发生粘附，产生含有大量血小板的白色血栓，从而触发不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）或非ST段抬高心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）初始病理生理过程，其后凝血过程的表达快速上调而形成红色血栓导致STEMI，使心肌缺血的过程快速转变成心肌坏死，是ACS的重要机理。Bamberg等[9]研究发现，不稳定斑块内MMP-2的活性明显增强，当炎症因子明显活化时，致使斑块中巨噬细胞分泌MMP-2的作用明显提高，进而导致MMP-2对细胞基质的降解加速，导致斑块的稳定性明显降低，在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的病理进程具有重要作用[10]。
本次研究结果表明，实验组患者血浆MMP-2水平高于对照组患者，表明STEMI的发生与MMP-2水平有关，与Bamberg F等[9]报告一致。因此，MMP-2被认为是导致急性心肌梗死发生的重要标志物之一[11]。
在预测住院时期内发生MACE事件相关风险方面，GRACE评分方法[12，13]是被大量运用的临床工具。全球对于急性冠脉综合征的注册和研究总共囊括了14个国家和地区共计17500例ACS患者住院时间段和出院后的详细临床资料，在众多研究工作者们辛勤耕耘下，此研究课题是全球很多庞大的研究中第一次对ACS进行的一个初期性的研究，患有ACS疾病的各种种类的患者都会被收录到其中。与既往按预先设定的实验标准进行的临床试验有一些差别，收录每个临床患者病历最开始的资料是GRACE危险评分总结概括、分析归纳的立足之本，根据每个患者疾病的关连危险因子制定实施不同的评分，运用这种方法评估检测患者在最近一段时间发生危险死亡风险的概率准确率达到了90%。
ROC的预测价值依靠其曲线下面积大小进行表示，如果曲线下面积大小为0.5以下时，说明其没有明确的诊断价值；如果曲线下的面积大小为0.5～0.7，说明其准确性比较低；如果曲线下的面积大小在0.7～0.9时，说明其有良好的准确性；如果曲线下的面积大小在0.9以上，说明有较高的准确性[14]。通过ROC曲线下面积大小进行研究发现，实验组患者入院时测得血浆中MMP-2浓度水平、入院时其GRACE评分的曲线下面积都在0.7～0.9这个区间，体现出MMP-2对STEMI患者在院期间MACE事件的发生有一定的评估价值。
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收稿日期：2018-7-4；修回日期：2018-7-14
编辑/王海静