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【摘要】 目的：研究冠心病患者冠脉病变程度与血清白介素-18（IL-18）和妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）之间的关系，探讨血清IL-18和PAPP-A在CHD发生发展中的可能作用以及它们在ACS早期诊断中的价值。方法：选取120例经冠状动脉造影证实的冠心病患者，其中稳定型心绞痛组（SAP组）40例、不稳定型心绞痛组（UAP组）40例、急性心肌梗死组（AMI组）40例，另选40例非冠心病患者为对照组，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测四组研究对象的血清IL-18与PAPP-A水平。比较冠心病不同病变程度与IL-18、PAPP-A水平的关系，以及冠状动脉Gensini评分与IL-18、PAPP-A水平的相关性。结果：AMI组与UAP组的血清IL-18、PAPP-A水平及Gensini积分均显著高于对照组与SAP组（P<0.05）。左主干病变组与三支病变组的血清IL-18、PAPP-A水平与单支病变组、双支病变组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。IL-18、PAPP-A水平与冠状动脉Gensini评分均呈正相关（P<0.05）。结论：血清中IL-18、PAPP-A水平与冠状动脉病变程度密切相关，可反应心肌受损的严重程度，它们有可能成为动脉粥样硬化斑块稳定性的敏感指标，对冠心病的危险分层具有重要临床意义。
【关键词】 急性冠脉综合征； 白介素-18； 妊娠相关血浆蛋白A
冠心病（coronary heart disease，CHD）已成为目前威胁人类健康和生命的主要疾病之一，始终是医学领域研究的热点。冠心病患者发生急性冠脉事件的后果十分凶险，常危及生命，是冠心病患者死亡的主要原因。冠脉造影、血管内超声检查虽然能准确诊断，但毕竟是有创检查。如何在急性心血管事件发生前與发生早期准确地检查出与冠脉病变的程度、心肌受损的严重程度有关的生化指标，对CHD的发生、发展及预后评估均有重要价值。经研究发现炎症和金属蛋白酶可能参与了动脉粥样硬化斑块的形成过程，并且可作为反映斑块稳定性的敏感标志物，在CHD的形成发展过程中起着重要的作用[1]。而动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）被认为是一个主动的有免疫系统参与的炎症性过程，而不是单纯的脂质浸润。白介素-18（Interleukin-18，IL-18）是近几年来发现的一种多效能前炎症因子和炎症标记物，其与动脉粥样硬化发生、发展密切相关[2-4]。IL-18不但加速动脉粥样硬化的进展，而且使AS不稳定性增加，易于破裂[5]。妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）是一种与锌结合的金属基质蛋白酶。并且发现PAPP-A参与动脉粥样硬化的发生发展，并且与动脉粥样硬化斑块的稳定性密切相关，能帮助医生早期发现CHD高危组人群，是诊断反应斑块稳定程度的一种新的血清学标志物[6-8]。目前，国内关于血清IL-18、PAPP-A与CHD关系的研究的资料不多，同时检测血清IL-18与PAPP-A水平与CHD的关系报道更少。本文通过检测CHD患者入院后24 h内血清IL-18和PAPP-A水平，探讨它们在CHD发生发展中的可能作用以及它们在ACS早期诊断中的价值，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2015年1月-2016年3月在本院心内科住院接受冠状动脉造影的冠心病患者120例，其中男60例，女60例，年龄42～75岁，平均（60.40±7.60）岁，将其分为稳定型心绞痛组40例、不稳定型心绞痛组40例、急性心肌梗死组40例。确诊为非冠心病患者40例作为对照组，其中男19例，女21例，年龄43～72岁。四组的年龄、性别、高血压病、吸烟史、糖尿病等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。入选标准：（1）SAP的诊断标准：劳力性心绞痛持续3个月以上或心电图负荷试验阳性。（2）UAP的诊断标准：近48 h内有静息或自发性心绞痛发作至少1次，无或有轻微心肌坏死标记物的升高。（3）AMI的诊断根据WHO标准：最新的欧洲和美国心肌梗死定义，胸痛持续30 min以上；典型心电图的改变；在症状发生后24 h内，cTn的峰值超过正常对照值的99个百分位。（4）对照组：均为临床症状不典型，且经冠状动脉造影或冠脉CTA检查未发现任何可辨认斑块或狭窄，并除外经心电图（包括Holter检查等）证实的自发性心绞痛或变异型心绞痛患者。（5）近1个月内未服用过阿司匹林、他汀类等降脂药物。剔除标准：除外肝脏、肾脏以及甲状腺疾病史，近3个月来有大手术史或严重创伤史、血栓栓塞性疾病、全身感染性疾病、恶性肿瘤、妊娠、自身免疫性疾病及血液系统疾病等。
1.2 方法 所有患者于入院24 h内采集静脉血5 mL，置于分离胶真空采集管中，60 min后，3000 r/min离心10 min后取上清液，置于-70 ℃冰箱中待测，择期采用酶联免疫吸附法（ELISA）法检测，各项指标均按照统一标准，一批次完成检测。血清IL-18和PAPP-A水平测定应用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）进行测定，试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司提供。所有操作过程均严格按照试剂盒说明书进行。
1.3 评价标准 冠脉造影病变严重程度通过Gensini制定的冠状动脉评分进行评估，采用Judkins法，依据冠脉造影结果，采用Gensini积分系统评估冠脉病变程度，对每支血管病变程度进行定量评定：无狭窄为0分，狭窄<25%为1分，狭窄程度在26%～50%为2分，狭窄程度在51%～75%为4分，狭窄程度在76%～90%为8分，狭窄程度在91%～99%为16分，全部狭窄为32分，每例患者冠脉病变程度的最终积分为各分支血管积分之和。
1.4 统计学处理 数据分析应用SPSS 17.0统计软件包，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，主要统计指标均进行正态检验及方差齐性检验，组间均数比较采用LSD法，相关性分析采用Pearson法，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，α=0.05（双侧）为检验水准，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 四组IL-18、PAPP-A水平及Gensini积分比较 AMI组与UAP组中血清IL-18、PAPP-A水平及Gensini积分均显著高于正常对照组与SAP组（P<0.05）；AMI组虽均略高于UAP组，但差异均无统计学意义（P>0.05）；SAP组也均略高于正常对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.3 血清IL-18、PAPP-A水平与Gensini积分相关性分析 冠心病患者血清IL-18、PAPP-A水平与Gensini积分均呈正相关（P<0.05）。
3 讨论
炎症已成为冠心病发生发展过程中的核心因素，并且可能是冠心病早期最重要的始动环节。早在1999年美国哈佛大学心血管病学家Ross教授等人就提出了著名的ROSS理论，认为冠心病是血管壁的一种慢性炎症性疾病，动脉粥样硬化发生发展的每一个环节均与炎症有关。IL-18是一个多效能的前炎性介质，其通过炎症或免疫调节等机制，参与冠心病动脉粥样硬化斑块发生、发展及破裂的整个过程[9]。Blankenberg等[10]经过大规模前瞻性研究后提出IL-18水平是冠心病事件发生的一个独立预测因子，并且价值高于CRP、纤维蛋白原、IL-6等其他炎症因子。IL-18作为一种前炎性细胞因子，可激活单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞而促发炎症反应，参与动脉粥样硬化的过程[11-12]。并且发现随着CHD病变程度的加重，IL-18表达量明显增加[13]。研究表明，在CHD患者中，冠脉三支病变组IL-18水平显著高于单支组和双支组，双支组高于单支组。显示血清IL-18浓度与冠状动脉的病变程度有其相关性[14-15]。通过本试验研究发现，UAP组、AMI组血清中IL-18浓度均显著高于SAP组和对照组（P<0.05），AMI组略高于UAP组，但差异无统计学意义（P>0.05），SAP组与正常对照组比较，差异也无统计学意义（P>0.05）；三支病变和左主干病变患者IL-18浓度均显著高于单支和双支病变患者（P<0.05）；冠心病患者的IL-18浓度与冠状动脉造影Gensini积分均呈正相关（P<0.05）。提示血清中IL-18水平可反映冠状动脉病变严重程度。
PAPP-A最初在孕妇的血液中发现，主要分布于多种组织尤其在巨噬细胞和成纤维细胞中。研究发现它在糜烂斑块和破裂斑块中大量表达，参与局部的炎症反应，可作为一种斑块不稳定的标记[16]。在冠心病的发展过程中，伴随着慢性炎症的发展及病情的加重，血清PAPP-A浓度逐渐升高[17]。文献[6]研究显示，PAPP-A与稳定型心绞痛冠脉病变范围与复杂程度有关，并且能够早期发现高危急性冠脉综合征患者。Cosin-Sales等[18]研究发现慢性稳定型心绞痛患者中PAPP-A多支病变明显高于单支病变和对照组，推测PAPP-A是冠心病患者发生不良心血管事件的预测因子，可用来识别存在易损斑块的冠心病患者。杨慎先等[19]研究发现，冠状动脉病变程度与PAPP-A有显著相关性。同时PAPP-A还通过对胰岛素样生长因子结合蛋白-4（IGFBP-4）的蛋白水解作用引起游离胰岛素样生长因子-I（IGF-I）释放增加及其生物活性增强，也可导致纤维帽变薄，斑块脆性增加和破裂[20-21]。通过本试验研究发现UAP组、AMI组的血清PAPP-A浓度均明显高于SAP组和正常对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。三支病变和左主干病变患者PAPP-A浓度均显著高于单支和双支病变患者（P<0.05）；AMI组和UAP组的PAPP-A浓度与冠状动脉造影Gensini积分均呈正相关（P<0.05）。在排除了其他可能影响PAPP-A水平升高的因素之后，血液中PAPP-A的水平越高，提示冠状动脉病变程度可能越严重，发生ACS的可能性就越大。
通过本试验观察进一步表明IL-18与PAPP-A水平與冠状动脉病变程度密切相关，可反应心肌受损的严重程度，具有重要的临床意义。
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（收稿日期：2016-09-02） （本文编辑：张爽）