摘 要：密度泛函理论是深入理解物质性质的有力工具。本论文选取卡利拉嗪为研究对象，优化得到其稳态构型，计算其紫外-可见吸收光谱、分子轨道能级和Hirshfeld原子电荷等信息，结果表明卡利拉嗪的活性点位可归属于二氯苯环部分，从而为进一步解释其药理学行为奠定化学基础。
关键词：卡利拉嗪；密度泛函理论；精神分裂症；药理作用
Theoretical Study on the Pharmaceutical Activity of Cariprazine for Schizophrenia
ZU Guo-ping WANG Ya-li
Abstract：Density Functional Theory（DFT）is a strong tool for deep investigation of the material properties.In this research，Cariprazine was chosen as the target for optimizing the stable structure，and then calculating the UV-Vis spectrum，frontier molecular orbital and atomic charge，etc.The results indicated that the bezene ring with chlorine atoms can be attributed as the active site.This work paves the way for further understanding the pharmaceutical activity of Cariprazine for Schizophrenia.
Keywords：Cariprazine；Density functional theory（DFT）；Schizophrenia；Active site
卡利拉嗪是一種非典型抗精神病药，主要治疗成人精神分裂症和狂躁型抑郁症。此外，卡利拉嗪对5-HT1A 受体也具有较高的亲和力。该药是由美国Allergan 和匈牙利的 Gedeon Richter 制药公司共同研发第三代抗精神病新药，于 2015 年 9 月 17日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市[1-3]。国内外学术界普遍认为药物选择性作用于D3R，不仅有利于患者认知功能改善，且其疗效尤其是避免不良反应方面将较之D2R靶点药物更具优势。卡利拉嗪对D3与D2 受体的部分拮抗与激动的性能，以及所表现出来的对D3R更高的亲和力，使其在已知抗精神分裂药物中具有独一无二的药理特性[4-6]。由于实验研究难以揭示药物药理作用的详细信息，而量子化学方法可以在分子层面预测药物与受体的结合方式，从而为药物筛选提供理论依据[7]。
本论文借助密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论，优化得到了卡利拉嗪的稳态构型，并进一步计算其紫外-可见吸收光谱、分子轨道和原子电荷等信息，对其可能的活性位点进行初步研究。
1 实验部分
本课题选用卡利拉嗪为研究对象，运用密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论，在B3LYP/6-31G**水平下，选取溶剂极化连续模型，采用Gaussian 16 A03程序包进行计算。分子轨道由GaussView 6.0绘制，紫外-可见吸收光谱由GaussSum 2.2绘制，Hirshfeld电荷则采用Multiwfn 3.4软件计算。
2 结果与讨论
2.1.药物稳态构型
卡利拉嗪的稳态分子构型分别在乙醇、正己烷和水三种溶剂环境中进行优化计算。选择不同的溶剂环境是为了研究溶剂对基态分子构型的影响。计算结果表明在不同的溶剂环境优化得到的键长和二面角数值彼此接近，说明溶剂对药物结构的影响很小，基本可忽略不计，由此可见该药物分子的构型具有良好的溶剂稳定性。图1所示是乙醇条件下的稳态构型。
2.2.紫外-可见吸收光谱
图3是卡利拉嗪的基于几何优化构型模拟的紫外-可见吸收光谱。卡利拉嗪的HOMO-LUMO跃迁位于均位于波长λ = 281 nm处，其振子强度较小，仅可以观察到吸收谱最右侧一个小型包状吸收峰。其最大吸收峰位于λ = 182 nm处，可归属为HOMO-6->LUMO贡献56%，HOMO-4->LUMO+1贡献21%。
2.3.分子轨道和原子电荷
卡利拉嗪的分子轨道如图3所示，其HOMO和LUMO轨道都是轨道平均分布在二氯苯环上，具备了苯环局域激发的可能性。HOMO->LUMO（λ = 281 nm）跃迁其主要来源于二氯苯环的局域激发跃迁，但是其跃迁的振子强度不大。255 nm和205 nm处的跃迁分别对应于HOMO->LUMO+1和HOMO->LUMO+2，其振子强度增加明显，同样可归属于二氯苯环的局域激发跃迁。最大吸收峰位于182 nm处，可归属于HOMO-6->LUMO的跃迁，主要涉及左侧的氮和氧，因为HOMO-6能量很低，事实上很难被激发。由此我们推测二氯苯环部分是药物的活性中心。另外，采用变形密度分割的Hirshfeld方法[8，9]计算原子电荷，结果表明氯原子具有较大的原子电荷-0.052和-0.034，表明其可能成为与底物的结合位点。
3 结论
本论文利用密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论的方法，优化卡利拉嗪的稳态分子构型，计算其紫外-可见吸收光谱、分子轨道能级以及Hirshfeld原子电荷等信息，结果表明卡利拉嗪的活性点位可归属于二氯苯环部分。
基金项目：河南省高等学校重点科研项目（编号17A320003）
参考文献
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作者簡介
祖国平（1987-），女，硕士研究生，主要从事精神科临床和科研工作。
王亚丽（1980-），女，副主任医师，主要从事精神科临床和科研工作。
（作者单位：新乡医学院第二附属医院）