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[摘要]目的 采用Meta分析方法评价氯氮平联合阿立哌唑治疗难治性精神分裂症（TRS）的安全性。方法 在中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、CINAHL、Science Direct、Wliey Online Library、Web of science数据库中搜索与氯氮平联合阿立哌唑治疗TRS患者安全性相关的随机对照实验（RCT），检索时间为建库至2018年8月20日。采用Rev Man 5.3统计学软件进行Meta分析。结果 最终纳入11篇RCT文献。Meta分析结果显示，研究组在静坐不能、便秘、流涎、嗜睡及头晕等方面的安全性高于对照组[静坐不能：RR=2.31，95%CI（1.16，4.63），P=0.02;便秘：RR=0.14，95%CI（0.04，0.45），P=0.001;流涎：RR=0.11，95%CI（0.03，0.44），P=0.002;嗜睡：RR=0.23，95%CI（0.12，0.43），P<0.00001;头晕：RR=0.19，95%CI（0.07，0.52），P=0.001]。在失眠、肝功能异常、焦虑方面的安全性比较，差异无统计学意义[失眠：RR=1.23，95%CI（0.30，5.12），P=0.77;肝功能异常：RR=0.5，95%CI（0.26，0.99），P=0.05;焦虑：RR=0.89，95%CI（0.14，5.53），P=0.90]。结论 氯氮平联合阿立哌唑治疗TRS安全性较高，可作为治疗TRS患者的方案之一。
[关键词]氯氮平;阿立哌唑;难治性精神分裂症;Meta分析
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）7（a）-0016-04
[Abstract] Objective To evaluate the safety of Clozapine combined Aripiprazole in the treatment of treatment refractory schizophrenia （TRS）. Methods Randomized controlled trial （RCT） related to the safety of Clozapine combined with Aripiprazole in TRS patients was searched in CNKI， Wanfang database， CBM， PubMed， CINAHL， Science Direct， Wliey Online Library and Web of Science database. Search time was from the establishment of the database to August 20， 2018. Meta-analysis was carried out with Rev Man 5.3 statistical software. Results Finally， 11 RCT literatures were included. Meta analysis results showed that， the safety of the study group in sedentary dysfunction， constipation， salivation， sleepiness and dizziness was higher than that of the control group （Cathisophobia inability： RR=2.31， 95% CI [1.16， 4.63]， P=0.02. Constipation： RR=0.14， 95% CI [0.04， 0.45]， P=0.001. Salivation： RR=0.11， 95% CI[0.03， 0.44]， P=0.002. Sleepiness： RR = 0.23， 95% CI [0.12， 0.43]， P<0.00001. Dizzy： RR=0.19， 95% CI [0.07， 0.52]， P=0.001）. There were no significant differences in safety among insomnia， liver dysfunction and anxiety （Insomnia： RR=1.23， 95% CI [0.30， 5.12]， P=0.77. Liver dysfunction： RR=0.5， 95% CI [0.26， 0.99]， P=0.05. Anxiety： RR=0.89， 95% CI [0.14， 5.53]， P=0.90）. Conclusion Clozapine combined with Aripiprazole is safe for TRS， and it can be used as one of the treatment options for TRS patients.
[Key words] Clozapine; Aripiprazole; Treatment refractory schizophrenia; Meta analysis
有報道显示，精神分裂症患者中约30%为难治性精神分裂症（treatment refractory schizophrenia，TRS）患者[1]。氯氮平为治疗TRS的首选药物，但存在有效治疗剂量过大、不良反应多等缺点[2-3]。阿立哌唑为第三代非典型抗精神病药物[4]。目前国内外两药联合使用治疗TRS的报道越来越多，但在药物治疗安全性上仍存在争议。本研究拟通过Meta分析的方法比较氯氮平联合阿立哌唑与单用氯氮平治疗TRS的安全性，希望能为临床上TRS的治疗提供新的依据。
1资料与方法
1.1检索策略
检索中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、CINAHL、Science Direct、Wliey Online Library、Web of science数据库，中文检索词为“氯氮平”“阿立哌唑”“难治性精神分裂症”，英文检索词为“Clozapine”“Aripipprazole”“Treatment refractory schizophrenia”。检索时间为建库至2018年8月20日。
1.2纳入与排除标准
纳入标准：①与氯氮平联合阿立哌唑治疗TRS有关的随机对照实验（RCT）;②临床诊断为TRS的患者;③研究组予以氯氮平联合阿立哌唑治疗，对照组单用氯氮平治疗。排除标准：①研究数据不完整的RCT文献;②综述及病例报道或经验交流型文献。
1.3资料提取与质量评价
由2名研究者严格按照纳入与排除标准采取交叉核对的方法对检索出的研究进行选择;如意见不一致，则与第3位研究者讨论解决。
1.4统计学方法
采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。纳入研究结果的异质性检验采用χ2检验和I2检验，若P≥0.05，I2≤50%，表示纳入各研究间无异质性，使用固定效应模型进行分析;若P<0.05，I2>50%，表示纳入各研究间存在异质性，则分析异质性来源，采用随机效应模型进行分析。各效应量采用均数差（MD）及95%可信区间（CI）表示。
2结果
2.1纳入文献的基本特征
共查询到185篇相关文献。经过剔重、排除数据不足文献、排除综述文献及病例报道后最终纳入11篇[5-15]RCT文献（表1）。
2.2 Meta分析结果
2.2.1静坐不能 共纳入7项研究[6-7，9，11-14]，异质性检验提示各研究间无统计学差异（P=0.15，I2=36%），选择固定效应模型进行Meta分析。从森林图中可以看出，研究组低于对照组，差异有统计学意义[RR=2.31，95%CI（1.16，4.63），P=0.02]（图1）。
2.2.2便秘 共纳入6项研究[10-15]，异质性检验提示各研究间存在明显的统计学差异（P=0.003，I2=72%），选择随机效应模型进行Meta分析。从森林图中可以看出，研究组低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.14，95%CI（0.04，0.45），P=0.001]（图2）。
2.2.3失眠 共纳入5项研究[5-7，10-11]，异质性检验提示各研究间存在一定的统计学差异（P=0.02，I2=77%），选择随机效应模型进行Meta分析。从森林图中可以看出，研究组失眠发生率和对照组比较，差异无统计学意义[RR=1.23，95%CI（0.30，5.12），P=0.77]（图3）。
2.2.4流涎 共纳入5项研究[10-14]，异质性检验结果提示不同研究之间存在着明显的统计学差异（P=0.0001，I2=83%），采取随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，研究组低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.11，95%CI（0.03，0.44），P=0.002]（图4）。
2.2.5肝功能异常 共纳入5项研究[10-12，14-15]，异质性检验结果提示不同研究之间无统计学差异（P=0.75，I2=0%），采取固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，研究组肝功能异常与对照组比较，差异无统计学意义[RR=0.5，95%CI（0.26，0.99），P=0.05]（图5）。
2.2.6嗜睡 共纳入5项研究[11-15]，包括343例患者，研究组171例，对照组172例。异质性检验结果提示不同研究之间无统计学差异（P=0.82，I2=0%），采取固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，研究组低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.23，95%CI（0.12，0.43），P<0.00001]（图6）。
2.2.7焦虑 共入选4项研究[6，8，10-11]，通过Meta分析对纳入的研究进行异质性检验，各研究间存在明显的统计学差异（P=0.001，I2=81%），选择随机效应模型进行比较。从森林图中可以看出，研究组焦虑发生率和对照组比较，差异无统计学意义[RR=0.89，95%CI（0.14，5.53），P=0.90]（图7）。
2.2.8头晕 共入选4项研究[8，10，13，15]，通过Meta分析对纳入的研究进行异质性检验，各研究间不存在统计学差异（P=0.79，I2=0%），依据固定效应模型进行比较。从森林图中可以看出，研究组低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.19，95%CI（0.07，0.52），P=0.001]（图8）。
3讨论
随着人们生活压力与日俱增，精神性疾病的发生率也在逐年升高，使精神分裂症患者越来越多[16]。氯氮平在治疗精神分裂症方面有着显著的效果，而单用氯氮平治疗时，往往服用的剂量偏高，会引起静坐不能、便秘、嗜睡等不良反应，甚至长时间服用可引起内分泌紊乱等情况的发生[17]。目前，氯氮平联合应用非典型抗精神病藥已成为治疗TRS的新选择[18]。阿立哌唑为多巴胺受体的双向调节剂，还能部分激动血清素1A（5-HT1A）受体和阻滞血清素2A（5-HT2A）受体[19]。氯氮平可联合阿立哌唑治疗TRS患者的原因有以下两点：首先是两药作用的受体具有互补的作用。氯氮平可阻断多种受体，联合阿立哌唑后可增加目标受体的种类，更加全面地改善精神病性症状、情感症状和认知功能，可提高患者对药物的反应性。其次联合用药与单一用药相比，可同时降低二者的使用剂量，特别是减少了氯氮平的剂量，而使不良反应发生率得到很大程度的降低，增加了用药安全[20]。
本研究首次通过Meta分析的方法比较了氯氮平联合阿立哌唑治疗TRS的安全性，Meta分析结果显示，氯氮平联合阿立哌唑治疗在静坐不能、流涎、便秘等方面的不良反应发生率低于单用组，差异有统计学意义（P<0.05），在失眠、焦虑两个方面与单用氯氮平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示两药联合应用具有良好的安全性，可增加患者对药物的耐受性，提高治疗效果，为TRS患者的临床治疗提供新的选择。
综上所述，氯氮平联合阿立哌唑治疗TRS的治疗方案可行，不但能提高治疗效果，还能减少因单用药物剂量过大而引起的不良反应。鉴于本次纳入的研究样本量少和质量中等的影响，该结论仍需要更多大样本、高质量的研究来证实。
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（收稿日期：2018-09-19 本文编辑：刘克明）