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[摘要] 目的 探討血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-17（IL-17）水平与首发精神分裂症患者治疗效果的关系。 方法 选取2017年1月～2019年1月杭州市第七人民医院收治的200例首发精神分裂症患者作为研究组，入院当天给予患者奥氮平，治疗时间为4周，选取60名同期健康体检者作为对照组。记录治疗前及治疗4周后患者阳性和阴性症状量表（PANSS）得分，采用酶联免疫法测定两组人群血清IL-1β、IL-17水平。根据治疗有效率将研究组分为A组（痊愈，30例）、B组（显著进步，60例）、C组（好转，72例）和D组（无效，38例），比较各组治疗前后血清IL-1β、IL-17水平。采用Pearson相关性分析患者血清IL-1β、IL-17水平与PANSS评分的相关性。 结果 研究组血清IL-1β、IL-17水平高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组治疗后血清IL-1β、IL-17水平低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。与本组治疗前比较，A、B和C组血清IL-1β水平显著降低，A、B组血清IL-17水平显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。进一步两两比较，四组患者血清IL-1β水平差异均有统计学意义（P < 0.05），且A组水平最低。此外，A组血清IL-17水平显著低于其他三组，B组血清IL-17水平显著低于D组，差异有统计学意义（P < 0.05）。血清IL-1β、IL-17水平与PANSS评分呈正相关（r = 0.386、0.544，P < 0.05）。 结论 IL-1β与IL-17与精神分裂症患者发病具有密切关系，可一定程度反映治疗效果，对评估患者临床效果具有重要价值。
[关键词] 白细胞介素-1β;白细胞介素-17;首发精神分裂症;临床效果
[中图分类号] R741 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）12（c）-0178-04
Relationship between serum IL-1β， IL-17 levels and the therapeutic effect in patients with first-episode schizophrenia
YAN Ci1 WANG Yanbo2
1.Department of Psychiatry， Hangzhou Seventh People′s Hospital， Zhejiang Province， Hangzhou 310000， China; 2.the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang Province， Hangzhou 310000， China
[Abstract] Objective To explore the relationship between serum interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-17 （IL-17） levels and the therapeutic effect in patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 200 patients with first-episode schizophrenia admitted in Hangzhou Seventh People′s Hospital from January 2017 to January 2019 were selected as the research group. Olanzapine was given to the patients on the day of admission and the treatment time was 4 weeks. At the same time， sixty healthy people were selected as the control group. The positive and negative symptoms scale （PANSS） scores were recorded before and 4 weeks after treatment. The serum IL-1β and IL-17 levels of two groups were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. According to the effective rate of treatment， the research group was divided into group A （recovery， 30 cases）， group B （significant progress， 60 cases）， group C （improvement， 72 cases） and group D （ineffective， 38 cases）. The serum IL-1β and IL-17 levels were compared before and after treatment in each group. Pearson correlation was used to analyze the correlation between serum IL-1β， IL-17 levels and PANSS score in patients. Results The levels of serum IL-1β and IL-17 in the research group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum IL-1β and IL-17 in the research group after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Compared with before treatment in the same group， the serum levels of IL-1β in groups A， B and C were significantly reduced， and the serum levels of IL-17 in groups A and B were significantly reduced， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Further pairwise comparison， the differences in serum IL-1β levels of the four groups were statistically significant （P < 0.05）， and the level in group A was the lowest. In addition， the serum IL-17 levels in group A were significantly lower than those in the other three groups， and the serum IL-17 levels in group B were significantly lower than those in group D， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum IL-1β and IL-17 were positively correlated with PANSS score（r = 0.386， 0.544， P < 0.05）. Conclusion IL-1β and IL-17 are closely related to the onset of schizophrenia， which can reflect the therapeutic effect to a certain extent， and have an important value in evaluating clinical effect of patients.
[Key words] Interleukin-1β; Interleukin-17; First-episode schizophrenia; Clinical effect
精神分裂症是一种病因未明、精神症状复杂的精神疾病，多数患者于青年或成年早期发病，存在精神活动不协调和知觉、情感、思维、行为及社会功能等多方面障碍[1]。研究报道[2]，在精神分裂症的发病机制中炎症和免疫因子发挥重要作用，精神分裂症患者经抗精神药物治疗后血清炎性因子水平发生变化。然而，关于血清炎症因子水平与首发精神分裂症患者治疗效果关系的研究仍较少，白细胞介素-1β（IL-1β）是一种重要的致炎因子，与多种病理损伤过程有关。研究显示[3]，IL-1β是通过影响神经递质如儿茶酚胺等进而影响患者精神症状。IL-17分泌于Th17细胞，促炎作用较强，可通过与靶细胞表面的特异性受体结合从而发挥调控炎性反应及免疫应答的作用。阳性和阴性症状量表（PANSS）可用于评估干预手段对精神分裂症患者的治疗效果。有研究证实[4]，精神分裂症患者血清IL-1β、IL-17水平与PANSS评分存在明显相关性。因此，本研究探讨IL-1β、IL-17水平与首发精神分裂症患者治疗效果的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取杭州市第七人民医院（以下简称“我院”）于2017年1月～2019年1月收治的200例首发精神分裂症患者作为研究组。纳入标准：①符合国际疾病分类第10版（ICD10）关于精神分裂症的诊断标准[5];②病程≤60个月;③阳性和阴性症状量表（PANSS）评分≥60。排除标准：①免疫性疾病;②严重躯体疾病;③急（慢）性感染;④酒精或药物依赖;⑤接受精神病药物治疗。退出标准：①住院期间接受其他抗精神药物，罹患严重躯体疾病;②一次血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）测定水平>10 mg/L，判定为急性感染期。选取同期于我院健康体检的60名志愿者作为对照组，男32名，女28名;年龄16～58岁，平均（32.82±5.33）岁。研究组患者根据治疗效果分成A组（痊愈，30例）、B组（显著进步，60例）、C组（好转，72例）和D组（无效，38例）。其中A组男16例，女14例;年龄16～59岁，平均（33.25±5.16）岁。B组男32例，女28例;年龄15～57岁，平均（33.37±5.56）岁。C组男37例，女35例;年龄17～59岁，平均（33.42±5.61）岁。D组男20例，女18例;年龄16～60岁，平均（33.51±5.13）岁。研究组各亚组与对照组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P < 0.05），具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会审核批准，研究者及家属签署知情同意书。
1.2 方法
研究组入院后予以奥氮平片（江苏豪森药业股份有限公司，规格：5、10 mg/片，批准文号：H20052688、H20010799）治疗。药物剂量根据病情逐步调整，2周内增加剂量至10～20 mg/d，治疗时间4周。
1.3 观察指标及疗效判定标准
①患者在入院当天及治疗4周完成当天清晨采集5 mL空腹肘静脉血，对照组在体检当天清晨采集5 mL空腹肘静脉血，在4℃环境下以3000 r/min速度离心10 min，离心半径10 cm，获取上清液保存于-80℃冰箱内待测。采用酶联免疫法测定所有患者及健康志愿者血清IL-1β、IL-17水平，严格按照试剂盒（上海纪宁酶联科技有限公司，生产批号：20161126）说明书进行。所有患者于入院当天和治疗4周完成当天接受PANSS量表评估，其中阴性量表7项（7～49分）、阳性量表7项（7～49分）、一般精神病理量表16项（16～112分）。按精神病理水平行7級评分，1～7分为从“无”到“极重度”，评分越高表示病情越重[6]。
②疗效判定标准：所有患者于入院当天和治疗4周完成当天接受PANSS量表评估，采用PANSS减分率进行效果评估。无效：减分率<30%;好转：30%≤减分率<50%;显著进步：50%≤减分率<70%;痊愈：减分率≥70%[7]。减分率=（治疗前PANSS评分-治疗后PANSS评分）/（治疗前PANSS评分）×100%。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料以例数或百分比表示，两组比较采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析。血清IL-1β、IL-17水平与PANSS评分采用Pearson相关性分析，进一步两两比较，采用LSD-t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组人群血清IL-1β、IL-17水平比较
研究组治疗前血清IL-1β、IL-17水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组治疗后血清IL-1β、IL-17水平低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
2.2 四组患者治疗前后血清IL-1β、IL-17水平比较
四组患者治疗前IL-1β、IL-17比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与本组治疗前比较，A、B和C组治疗后血清IL-1β水平显著降低，A和B组血清IL-17水平显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。四组患者治疗后血清IL-1β、IL-17水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。进一步两两比较，四组患者血清IL-1β水平差异均有统计学意义（P < 0.05），且A组水平最低。此外，A组血清IL-17水平显著低于其他三组，B组血清IL-17水平显著低于D组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 血清IL-1β、IL-17水平与PANSS评分相关性分析
血清IL-1β、IL-17水平与PANSS评分呈正相关（r = 0.386、0.544，P < 0.05）。
3 讨论
精神分裂症是精神科治疗难度最大的重性精神疾病，目前尚不清楚精神分裂症发病的具体机制。动物实验研究显示[8]，母体免疫激活能够显著增加后代发生精神分裂症行为异常，通过影响炎症因子表达水平对突触形成、神经环路形成及突触可塑性产生生物学效应，显著增加后代精神疾病易感性。有研究证实[9]，炎性及免疫因子异常表达与精神分裂症的发病具有密切关系。另有研究显示[10]，精神分裂症患者机体免疫功能出现异常引起神经系统炎症因子异常表达。代文瑾等[11]研究结果显示，对于健康对照组，首发未治疗的精神分裂症患者炎症因子水平较高。炎症因子具有广泛的中枢神经调节作用，可与内分泌激素及神经递质共同组成调节体细胞间信号传递的分子物质。如与神经细胞表面相关受体及脑内胶质细胞结合后能影响谷氨酸、5-羟色胺、多巴胺等神经递质能表达水平。此外，还可影响机体神经递质与神经肽间的动态平衡。
相关研究显示[12]，精神分裂症患者机体处于明显免疫激活状态。代文瑾等[13]对精神分裂症患者精神病理与参与免疫反应的细胞因子表达水平进行相关性分析后发现，二者呈明显正相关。马骏等[14]采用奥氮平治疗精神分裂症患者发现，治疗后患者血清IL-1β、IL-17、IL-6等炎症因子表达水平低于治疗前。IL-1β是机体重要炎症因子之一[15]，在关节炎、阿尔茨海默症、脑梗死、冠心病等多种疾病患者机体中呈高水平表达。IL-17是一种由Th17细胞合成并分泌的炎症因子，在机体发生感染时IL-17可上调上皮细胞β防御素表达水平，同时可作为趋化因子诱导中性粒细胞发挥生物学效应[16]。陈传刚等[17]研究显示，精神分裂症首发且未经治疗的患者Th17细胞数量增多，IL-17的表达增加，并通过IL-23/Th17信号轴在精神分裂症发病过程中发挥重要作用。本研究结果显示，研究组治疗前血清IL-1β、IL-17水平显著高于对照组，且治疗后显著低于治疗前。提示IL-1β、IL-17可能参与精神分裂症发病，检测其水平可以反映患者治疗效果。
奥氮平是临床治疗精神分裂症的常用药物，适用于严重阳性症状及阴性症状的精神分裂症急性期或维持治疗，对机体5-羟色胺、多巴胺、胆碱能受体阻滞作用较为明显，同时可拮抗D2受体，有效降低患者炎性反应[18-19]。IL-1β是一种重要前炎症因子，主要由活化单核巨噬细胞产生。首发精神分裂症患者机体处于免疫激活状态，导致活化单核巨噬细胞数量上升，IL-1β表达增加。在外源性刺激或病理状态下，IL-1β表达水平可显著升高，同时IL-1β高水平表达能够使海马神经元减少，机体应对压力的能力下降，导致兴趣降低、社会功能受损、认知功能受损等精神分裂症状发生[20-21]。IL-17作为炎性反应的产物，高水平表达能够促进神经元再生，同时可激活脑组织中小胶质细胞及星形细胞，促进肿瘤坏死因子-α等其他炎性因子的释放，降低机体5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质的产生，在精神分裂症的发病及预后过程中发挥作用[22]。此外，血清IL-1β、IL-17水平与PANSS评分呈正相关，再次证实血清IL-1β、IL-17水平可以反映患者治疗效果，可以密切检测其水平以期有效指导临床治疗。
综上所述，IL-1β与IL-17与首发精神分裂症患者发病具有密切关系，可一定程度反映治疗效果，对评估患者临床效果具有重要价值。
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（收稿日期：2019-09-13 本文编辑：王晓晔）