[摘要]目的 探討低分子肝素抗凝治疗对肺出血新生儿凝血功能指标的影响。方法 选择2016年1月～2018年5月于我院新生儿重症监护治疗病房（NICU）住院的肺出血患儿40例，所有患儿的血小板水平<80×109/L，按照随机数字表法将患儿分为观察组与对照组，对照组20例患儿给予常规的重症监护治疗病房（ICU）急救护理措施以及普通肝素。观察组20例患儿在对照组基础上给予低分子肝素。比较两组患儿弥散性血管内凝血（DIC）发生率、临床疗效以及凝血功能指标在治疗前后的变化。结果 观察组患儿的治疗总有效率（75.00%）明显高于对照组（45.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患儿的DIC发生率（30.00%）明显低于对照组（60.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组患儿的活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血致活酶期（TT）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患儿的APTT、PT、TT均明显短于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患儿的APTT、PT、TT均明显短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组患儿的纤维蛋白（原）降解产物（FDP）与D-二聚体（D-D）水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患儿的FDP与D-D水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患儿的FDP与D-D水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 采用低分子肝素治疗新生儿肺出血，可显著改善凝血功能指标水平，疗效可靠，值得临床推广应用。
[关键词]低分子肝素；新生儿；肺出血；凝血功能
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）11（a）-0140-04
Effect of Low Molecular Weight Heparin anticoagulation therapy on coagulation function index in neonates with pulmonary hemorrhage
ZHOU Jin-long LUO Hao HU Xiang-wen TANG Wen-yan
Department of Newborn Pediatrics， Jiangxi Maternal and Child Health Hospital， Jiangxi Province， Nanchang 330006， China
[Abstract] Objective To explore the effect of Low Molecular Weight Heparin anticoagulation therapy on coagulation function index in neonates with pulmonary hemorrhage. Methods A total of 40 children with pulmonary hemorrhage hospitalized in neonatal intensive care unit（NICU）of our hospital from January 2016 to May 2018 were selected. The level of platelets in all children was lower than that of 80×109/L， the children were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， and 20 cases of the control group were given the routine intensive care unit （ICU） emergency nursing measures and the ordinary heparin. A total of 20 children in the observation group were given Low Molecular Weight Heparin on the basis of the control group. The incidence of DIC， the clinical effict and the changes of coagulation function index before and after treatment in the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group （75.00%） was significantly higher than that of the control group （45.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of DIC in the observation group （30.00%） was significantly lower than that in the control group （60.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the active partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT） and thromboplastin time （TT） between the two groups before treatment （P>0.05）； After treatment， the APT， PT and TT in the two groups of the children were significantly shorter than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）； and the APTT， PT， TT of the children in the observation group were significantly shorter than those in the control group after treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There were no significant differences in the levels of fibrin （- ogen） degradation products （FDP） and D-dime （D-D） between the two groups of the children before treatment （P>0.05）. The levels of FDP and D-D in the in the two groups of the children were significantly lower than those before the treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of FDP and D-D of the children in the observation group after treatment were lower than those of the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Using Low Nolecular Weight Heparin to treat pulmonary hemorrhage in neonates can significantly improve the level of coagulation function index， the curative effect is reliable， and it is worthy of clinical application.
[Key words] Low Molecular Weight Heparin； Neonate； Pulmonary hemorrhage； Coagulation function
新生儿肺出血（Neonatal pulmonary hemorrhage，NPH）是一种由多种疾病引起的临床危重症候，多种因素引起肺泡壁毛细血管压力增加而导致的肺出血性疾病，是围产期母婴死亡及并发症发生的重要原因。本病早期的检出率极低，一旦发现已是晚期，常出现口鼻涌出血性泡沫液体。同时新生儿早期凝血机制尚不完善故病死率极高。改善肺部通气情况与止血为本病的临床治疗原则，临床治疗本病的方案多为常规输血和抗感染，但治疗效果不佳，依旧发生较高的死亡率[1]。国外部分研究显示，结合低分子肝素能够有效提高治疗效果，国内的有关研究较少[2]。综上所述，为进一步探讨低分子肝素抗凝治疗对肺出血新生儿凝血功能指标的影响，我院以40例肺出血患儿作为研究对象，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2016年1月～2018年5月于我院新生儿重症监护治疗病房（NICU）住院的肺出血患儿40例，所有患儿的血小板水平<80×109/L，按照随机数字表法将患儿分为观察组与对照组。观察组20例，男12例，女8例；发病时间：8例<12 h，9例12～23 h，2例24～36 h，1例>36 h；早产儿10例，晚期早产儿6例，足月儿4例。对照组20例，男13例，女7例；发病时间：8例<12 h，8例12～23 h，2例24～36 h，2例>36 h；早产儿9例，晚期早产儿8例，足月儿3例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准。
纳入标准：①符合《新生儿肺出血发病机制的研究》[3]和中华医学会儿科分会新生儿学组制定的《新生儿肺出血的诊断与治疗方案》[4]中的诊断标准；②原发疾病，包括重度窒息、感染性肺炎、败血症、肺透明膜病、硬肿症、胎粪吸入综合征、肺动脉高压、先天性心脏病、胆红素脑病；③所有新生儿的母亲于产前和产时及新生儿均未使用对凝血或纤溶有影响的药物；④受试者的监护人必须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署了书面的知情同意书。排除标准：①存在先天遗传代谢疾病与畸形的患儿：②出现严重宫内感染且在出生后1周内死亡的患儿；③高胆红素血症的患儿；④已知的血栓形成倾向或自身免疫性疾病的患儿；⑤母体合并心脏病、糖尿病、高血压的患儿；⑥母体在妊娠期使用非甾体类抗炎药、抗血小板药物、抗凝药物以及有输血史的患儿。
1.2方法
对照组新生儿肺出血的治疗：由于肺出血可引起失血性休克以及肺内气体交换受阻引起窒息死亡，因此，所有肺出血患儿均给予一般治疗（包括保温、持续正压机械通气、纠正酸中毒、保持能量输入，气道内给予兆科药业有限公司提供的立止血等）。根据《新生儿肺出血的诊断与治疗方案》[4]结合凝血机制检查结果，如仅有血小板<80×109/L，为预防弥散性血管内凝血（DIC）的发生，使用普通肝素（海南制药厂有限公司制药二厂，国药准字H41025473，2 ml：12 500 U），6 U/kg静脉注射，6 h/次。
观察组新生儿肺出血的治疗：在对照组治疗基础上，预防性给予低分子肝素（吉林华康药业股份有限公司，国药准字H20010233，0.5 ml∶5000 U）40 μg/（kg·次），1日2次。
1.3标本的采集
标本采集的方法：采集股静脉血3.6 ml，其中1.8 ml注入含枸橼酸钠的试管内（1∶9枸橼酸钠抗凝）检测凝血功能。另外1.8 ml注入含的试管内（1∶9肝素抗凝）进行血细胞计数。所有标本在2 h内完成检测。
检测方法：全自动血液凝固分析仪（美国沃芬有限公司，ACL TOP 700 LAS）检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血致活酶期（TT）。
1.4观察指标及评价标准
比较两组患儿DIC的发生率。下列各项≥3项异常即可确诊为DIC：①血浆Fg含量<1.5 g/L或>4.0 g/L，或呈进行性下降。②血小板计数（PLT）进行性下降<100×109/L，或有β-血小板球蛋白（β-TG），血小板第4因子（PF4），血栓素（TXB2），P-选择素中>2项血小板活化分子标志物血浆水平升高。③PT延长或缩短>3 s，APTT延长或缩短>10 s。④3 P试验阳性，或血浆纤维蛋白（原）降解产物（FDP）>20 mg/L或血浆D-二聚体（D-D）水平较正常增高4倍。⑤血浆内皮素-1水平>80 pg/ml或凝血酶调节蛋白较正常增高2倍。⑥血浆纤溶酶原抗原<200 mg/L。⑦凝血因子（因子Ⅷ∶C）活性<50%。⑧AT-Ⅲ∶A<60%或蛋白C活性降低。
比较两组患儿肺出血的疗效，治愈：患者的血小板计数等凝血功能指标及相关实验室指标恢复正常；瘀斑、出血与低血压等体征消失；脏器功能不全以及休克等凝血功能异常表现消失，且并发症发生。好转：治愈调节中的3项结果中有2项检查结果出现好转。无效：经治疗后患者的病情未好转或病情出现恶化。总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。
比较两组患儿治療前后凝血功能指标的水平，分析各指标在治疗转归中的临床意义。
1.5统计学方法
采用统计学软件SPSS 17.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；血小板的计数以及各项凝血功能指标采用重复测量数据的方差分析（多元方差分析），以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患儿的治疗总有效率和DIC发生率的比较
观察组患儿的治疗总有效率（75.00%）明显高于对照组患儿（45.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患儿的DIC发生率（30.00%）明显低于对照组（60.00%），差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
2.2两组患儿治疗前后凝血功能指标的比较
治疗前两组患儿的APTT、PT、TT比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患儿的APTT、PT、TT均明显短于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患儿的APTT、PT、TT均明显短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
2.3两组患儿治疗前后FDP与D-D水平的比较
治疗前两组患儿的FDP与D-D水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患儿的FDP与D-D水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患儿的FDP与D-D水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
3讨论
新生儿肺出血是导致新生儿死亡的主要原因之一，本病是由多种疾病引起的一种临床危重症候，主要发病机制为新生儿内在组织器官尤其是肺部组织发育不良，血管多但肺泡组织较少，容易引起出血现象。新生儿肺泡弹力纤维组织与支气管壁的纤维发育不佳，肺泡表面活性物质较少，容易发生肺泡与支气管的闭塞而导致缺氧和进一步的微血管破坏[5-7]。本病早期的检出率极低，一旦发现则病情已进入晚期，常出现口鼻涌出血性泡沫液体，同时新生儿早期凝血机制不完善导致病死率极高。治疗本病的原则为改善通气情况，尽快止血[8-9]。
低分子肝素是一类通过普通肝素解聚制成的一类较低分子量的肝素。低分子肝素的药物动力学以及药效学特性与普通肝素有着较大的差异[10]。肝素是一种临床上广泛用于治疗和预防静脉血栓的抗凝剂。虽然肝素在临床上被广泛运用且取得了较好的效果，但也存在着较多的不良反应，如过敏、肝素引起的血小板减少症、出血反应等。低分子肝素具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、不良反应少等优点[11]。低分子肝素能够降低毛细血管的通透性，改善局部水肿，对纤维蛋白原产生直接的促进作用，有效止血；还能有效地促进平滑肌收缩，作为局部止血的药物应用于临床[12-13]。低分子肝素的应用能够有效改善新生儿凝血功能异常，改善患儿血管的收缩以及氧气的供应情况。
APTT是检查内源性凝血系统较常用的敏感指标，当多种凝血因子数量降低、纤溶活力提高以及纤维蛋白原缺乏时APTT时间延长，机体处于高凝状态时APTT时间缩短。PT可定量检测外源性途径的凝血因子，机体发生DIC以及口服抗凝药物时PT延长，机体处于高凝状态时PT缩短。TT可作为血浆纤维蛋白原转变为纤维蛋白能力的指标。上述指标均可用于肝素治疗的监控。本研究结果显示，给予低分子肝素治疗后患儿的APTT、PT、TT均明显低于给予普通肝素治疗患儿（P<0.05），提示低分子肝素能有效降低患儿的凝血时间，提高患儿凝血功能，改善患儿肺部出血情况。
FDP反映机体纤溶活性的总水平，原发性纤溶亢进及继发性纤溶亢进时均为阳性。FDP的敏感性较高，但缺乏特异性。D-D敏感性较低，但特异性较高，两者配合，可提高对DIC诊断的敏感性和特异性[14-15]。本研究中治疗后两组患儿的情况均得到改善，给予低分子肝素治疗后患儿的FDP与D-D水平均明显低于给予普通肝素治疗的患儿（P<0.05），提示低分子肝素能有效改善患儿DIC的发生情况。
本研究结果显示，给予低分子肝素治疗的患儿的治疗总有效率明显高于常规方案普通肝素治疗的患儿（P<0.05），提示低分子抗凝治疗是临床抢救新生儿肺出血的有效途径。
综上所述，采用低分子肝素治疗新生儿肺出血，可显著改善凝血功能各指标水平，疗效可靠，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1]陈丹，王萌，王欣，等.超低出生体重儿大量肺出血高危因素与临床特征分析[J].中国当代儿科杂志，2017，19（1）54-58.
[2]范洁，黑明燕，黄西林，等.一所地市级医院NICU中新生儿肺出血的高危因素分析[J].中国当代儿科杂志，2017， 19（3）：346-349.
[3]李晓艳，阙学俊.新生儿肺出血发病机制的研究进展[J].中国现代医生，2008，46（10）：36-37.
[4]中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿肺出血的诊断与治疗方案[J].现代实用医学，2003，15（6）：395.
[5]王海东，张世梅，张妮.儿童急性肺出血12例急救分析[J].临床儿科杂志，2014，32（5）：497-498.
[6]李妮芝.影响新生儿肺出血死亡的独立危险因素分析[J].现代中西医结合杂志，2016，25（11）：1195-1197.
[7]产后5 h内用肺表面活性物质治疗呼吸窘迫综合征能减少肺出血[J].第三军医大学学报，2014，36（12）：1227.
[8]崔银珠，张谦慎，贺红云，等.超未成熟儿的生存状况与预后影响因素分析[J].中国当代儿科杂志，2014，16（6）：596-600.
[9]郑丽玲，吴斌.新生儿肺出血预后影响因素分析[J].临床儿科杂志，2014，32（9）：812-815.
[10]李雪莲，吴婷婷.机械通气联合不同途径止血药治疗新生儿肺出血的疗效观察[J].重庆医学，2014，43（32）：4363-4365.
[11]吴春雪，陈强.儿童咯血治疗进展[J].中国实用儿科杂志，2015，30（6）：461-465.
[12]蔣珊珊，陈茂伟.婴儿希特林蛋白缺乏症并发肺出血死亡1例[J].广东医学，2015，36（14）：2284.
[13]柴鸣荣，邸晓华，陈健萍，等.超低出生体重儿30例并发症及高危因素分析[J].广东医学，2015，36（22）：3519-3520.
[14]解学龙，曾梅.DD、FDP和AT-Ⅲ联合检测对DIC实验诊断及治疗监测的价值[J].国际检验医学杂志，2015，36（1）：134-135.
[15]魏娜.儿童肺炎支原体肺炎凝血功能和免疫功能相关指标水平变化及其临床意义[J].中国医药导报，2016，13（32）：94-97.
（收稿日期：2018-05-22 本文编辑：刘克明）