【摘要】 目的 探讨中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）在肺癌性胸腔积液的变化情况， 分析其对恶性胸腔积液的诊断价值。方法 64例肺癌伴胸腔积液患者作为肺癌组， 60例良性胸腔积液患者作为良性组。比较两组胸腔积液中NGAL水平及肺癌组不同病理特征肺癌患者胸腔积液NGAL水平的差异。结果 肺癌组患者胸腔积液NGAL水平（61.84±10.59）ng/ml高于良性组患者的（48.32±
8.11）ng/ml， 差异有统计学意义（P<0.05）。胸腔积液NGAL水平与肺癌病理类型无关（P>0.05）；肿瘤直径越大， 淋巴结转移越多， 分化程度越低的患者， 其胸腔积液中NGAL水平越高， 差异有统计学意义（P<0.05）。结论 肺癌性胸腔积液中NGAL水平显著高于良性胸腔积液， 并且其水平与肿瘤大小、分化程度及淋巴结转移情况相关， 可作为恶性胸腔积液的判断指标， 并用于评价肺癌恶性程度。
【关键词】 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；肺癌；胸腔积液
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.21.008
Changes of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in pleural effusion of lung cancer HUANG Qi-shu， LIANG Jing-qiang， CHEN Jin-hua. Dongguan Wangniudun Hospital， Dongguan 523200， China
【Abstract】 Objective To investigate the changes of neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） in pleural effusion of lung cancer， and analyze its diagnostic value for malignant pleural effusion. Methods There were 64 patients with lung benign and pleural effusion as lung cancer group， and 60 patients with with benign pleural effusion as benign group. Comparison were made on NGAL level in pleural effusion between two groups and difference of NGAL levels in pleural effusion of lung cancer patients with different pathological features. Results The lung cancer group had higher NGAL level in pleural effusion as （61.84±10.59） ng/ml than （48.32±8.11） ng/ml in the benign group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. NGAL level in pleural effusion was not correlated with pathological types of lung cancer （P>0.05）. Patients with larger diameter of the tumor， more lymph node metastasis and lower degree of differentiation had higher the level of NGAL in the pleural effusion， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion The level of NGAL in pleural effusion of lung cancer was significantly higher than that of benign pleural effusion， and its level was correlated with tumor size， differentiation degree and lymph node metastasis. So it could be used as an indicator evaluating the degree of malignancy of lung cancer.
【Key words】 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin； Lung cancer； Pleural effusion
據全球癌症统计数据显示， 肺癌的发病率及死亡率在男性所患所有恶性肿瘤中均位第一， 在女性当中发病率位居第三， 死亡率仅次于乳腺癌位居第二位[1]， 在我国， 不论男女， 肺癌的死亡率已成为各类恶性肿瘤之首， 严重威胁着人类的生命健康[2]。胸腔积液是晚期肺癌的一个常见的临床表现， 其良恶性的判断与肺癌治疗、预后密切相关。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）是载脂蛋白家族成员， 与肿瘤的发生、发展密切相关[3]。本研究旨在探索NGAL在肺癌性胸腔积液的变化情况， 以分析其对恶性胸腔积液的诊断价值及与肺癌生物学行为间的关系， 现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择本院本科2015年6月～2016年12月64例经病理确诊的原发性肺癌合并胸腔积液的患者作为肺癌组， 所有入组患者均未接受手术、化疗、放疗等治疗， 且排除了脑、肺、肝、肾等系统的急慢性功能不全、严重感染、自身免疫性疾病或其他系统的肿瘤， 其中男34例， 女30例， 平均年龄（56.32±11.84）岁， 包括鳞癌26例， 腺癌29例， 小细胞癌9例。选取本院同期收治的60例良性胸腔积液患者作为良性组， 其中男31例， 女29例， 平均年龄（59.34±10.28）岁， 包括结核性胸腔积液27例， 充血性心力衰竭8例， 肝硬化9例， 肺炎旁性胸腔积液9例， 病毒性胸膜炎7例。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。两组患者及其家属均已被详细告知研究相关事项， 并签署知情同意书。
1. 2 方法
1. 2. 1 胸腔积液样本的采集 通过对患者进行胸腔穿刺抽取胸水进行检测。
1. 2. 2 胸腔积液样本的检测 胸水中NGAL测定采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay， ELISA）；人NGAL ELISA检测试剂盒购自美国SIGMA公司， 严格遵照试剂盒说明书进行操作， 且每个样本设置3个复孔。吸光度值的测定使用ThermoFisher公司的Multiskan FC 酶标仪。
1. 3 观察指标 比较两组胸腔积液中NGAL水平， 比较肺癌组不同病理特征肺癌患者胸腔积液NGAL水平的差异。
1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2. 1 两组胸腔积液NGAL水平比较 肺癌组患者胸腔积液NGAL水平为（61.84±10.59）ng/ml；良性组患者胸腔积液NGAL水平为（48.32±8.11）ng/ml。肺癌组NGAL水平明显高于良性组， 差异有统计学意义（t=7.943， P=0.000<0.05）。
2. 2 肺癌组不同病理特征患者胸腔积液NGAL水平比较 肺癌组中鳞癌、腺癌及小细胞癌患者胸腔积液中NGAL水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 即胸腔积液NGAL水平与肺癌病理类型无关。高分化患者与中分化患者NGAL表达比较， 中分化患者与低分化患者NGAL表达比较， 差异无统计学意义（P>0.05）；但低分化患者NGAL表达高于高分化患者， 差异有统计学意义（P<0.05）。另外随着肿瘤直径的增大以及淋巴结转移的出现， 胸腔积液中的NGAL水平明显升高， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
3 讨论
肺癌目前已成为威胁人类生命健康的首要癌症疾病， 每年全球都有数以百万计的人死于肺癌， 并且死亡人数每年仍在递增。肺癌的临床表现缺乏特异性， 与其他良性肺癌疾病难以鉴别， 更关键的一点是早期肺癌多无症状， 几乎有2/3的肺癌患者在就诊时已是晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）， 胸腔积液就是晚期肺癌常见的一项体征。但是许多良性疾病也可导致胸腔积液的形成， 如肝硬化、心力衰竭、肾病、系统性红斑狼疮、结核性胸膜炎、病毒感染性胸膜炎等[4-6]。如何将肺癌所致的胸腔积液与这些良性胸腔积液进行鉴别， 对于肺癌的诊断、治疗以及预后有着至关重要的作用。
NGAL是lipocalin家族成员之一。人体大多数具有分泌功能或与外界环境相通的组织器官均有NGAL的表达， 包括乳腺、唾液腺、前列腺、肺、结肠、胃等[7]。随着人们对NGAL研究的深入， 目前已发现NGAL与多种疾病密切相关， 其对脓毒症、急性肾损伤有明确的预测价值， 也参与了慢性肾损伤、冠心病、慢性阻塞性肺疾病的发生发展[8-10]。另外， NGAL与肿瘤的关系也受到了越来越多的重视， 有多项研究显示当发生肿瘤时， 原来不表达或低表达NGAL的组织细胞中， 其表达量会发生明显的异常上调。此外， 在不同来源的肿瘤中或同一肿瘤不同分期中， NGAL的表达也呈现出明显的差异性。例如在乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等恶性肿瘤中NGAL呈显著的高表达， 而在肾细胞癌、前列腺癌中却出现低表达， 淋巴瘤、胸腺肿瘤中不表达[11-13]。在肺癌当中， 有研究证实了不论是在原位肿瘤还是患者血清中， NGAL均有明显的高表达[6]， 在本研究中， 则证实了在肺癌患者的胸腔积液中其表达水平也明显高于良性对照组（P=0.000<0.05）， 并且其表达量与肿瘤的生长转移密切相关， 直径>3 cm组表达高于直径≤3 cm组（P=0.035<0.05）、低分化组表达高于高分化组（P=0.041<0.05）， 有淋巴结转移组表达高于无转移组（P=0.039<0.05）， 但其表达水平与肺癌的病理类型无关。
综上所述， 肺癌性胸腔积液中NGAL水平显著升高， 并且其水平与肿瘤大小、分化程度及淋巴结转移情况相关， 可作为恶性胸腔积液的鉴别指标， 并用于肺癌恶性程度、发展转移的预测。
参考文献
[1]Torre LA， Bray F， Siegel RL， et al. Global cancer statistics， 2012. CA Cancer J Clin， 2015， 65（3）：87-108.
[2]Chen W， Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015. CA Cancer J Clin， 2016， 66（2）：115.
[3]Roli L， Pecoraro V， Trenti T. Can NGAL be employed as prognostic and diagnostic biomarker in human cancers？ A systematic review of current evidence. International Journal of Biological Markers， 2017， 32（1）：e53.
[4]須静， 胡晓波. 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的研究进展. 检验医学， 2012， 27（10）：871-876.
[5]王苗苗， 李春盛. 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的特性及临床应用的研究进展. 中华危重病急救医学， 2015（9）：777-780.
[6]唐曙明， 杨自华. 抗人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白单克隆抗体的研制及其检测试剂的初步应用. 中国现代医学杂志， 2015， 25（13）：18-23.
[7]胡永阳， 刘明发， 许海雄. 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白与肿瘤的发生发展. 癌变·畸变·突变， 2014， 26（2）：147-150.
[8]陈静， 李宏云， 杨闪闪， 等. 肺癌患者血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的水平及意义. 实用医学杂志， 2015， 31（24）：
4072-4074.
[9]张金蛟. NGAL基因在肺鳞癌和肺腺癌组织中的表达及意义. 南昌大学， 2015.
[10]陈锦， 崔丽文， 陈阳. 人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白临床研究进展. 生命科学仪器， 2015（2）：19-22.
[11]武建伟， 才蕾， 钱伟， 等. 人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的原核表达和活性鉴定. 细胞与分子免疫学杂志， 2015， 31（7）：933-936.
[12]唐健. NGAL基因在肺癌中的表达及功能研究. 中国人民解放军军事医学科学院， 2015.
[13]李岩， 任淑华， 刘立新， 等. 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白在非小细胞肺癌组织的表达. 中华实验外科杂志， 2016， 33（4）：1126-1128.
[收稿日期：2017-04-05]