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2015年度诺贝尔生理学或医学奖，颁发给中国的屠呦呦，以及爱尔兰的坎贝尔和日本的大村智。屠呦呦因“有关疟疾新疗法的发现”分享一半奖金，另两位科学家因“有关旋盘尾线虫感染新疗法的发现”获得另一半奖金。他们的发现对一些最具毁灭性的寄生虫疾病的治疗做出了革命性贡献，为拯救人类生命，为改善人类健康、减轻病痛带来的功德不可估量。
中国的屠呦呦、爱尔兰的坎贝尔（William C.Campbell）和日本的大村智（Satoshi Omura）三人共享2015年诺贝尔生理学或医学奖。坎贝尔和大村智的贡献是发现了一种治疗由旋盘尾线虫和淋巴丝虫寄生引发的感染的新药物——阿维菌素，屠呦呦则是发现了一种治疗疟疾的新药物——青蒿素。他们的发现使得每年因此从中受益的患者可达数以百万计。
很多寄生虫会导致疾病发生。据统计，全世界有1/3的人不同程度地受到寄生虫的感染。其中在撒哈拉以南非洲，南亚以及中南美洲情况尤为严重。盘尾丝虫病和淋巴丝虫病是两种由寄生虫感染导致的严重疾病。盘尾丝虫病也称“河盲症”，患者出现持续的角膜炎症并最终导致失明：淋巴丝虫病感染超过l亿人，患者出现全身肿胀症状，其引发的临床症状令人难堪且会导致患者失去生活自理能力，如象皮病和阴囊淋巴积液等。疟疾是一种主要通过蚊虫叮咬而传播的疾病，病原体侵袭红细胞，引发患者发热，严重时导致大脑损伤甚至死亡，寄生于人体的疟原虫会出现周期性规律发作，不同疟原虫产生的问题还有差异，可多次、反复发作。全世界有超过34亿人面临感染疟疾的风险，每年有超过45万人被疟疾夺去生命，其中很大一部分是儿童。长期以来，人类对抗这些疾病的药物并没有出现较大的突破，但是这三位获奖者的工作从根本上改变了这种状况。
作为微生物学家的大村智擅长从微生物中分离药物，他从土壤样品中分离出链霉菌菌株，并在实验室中培养，最终提取到一系列抗菌物质。坎贝尔是寄生虫生物学家，他在大村智提取的抗菌物质中，经深度挖掘、提炼，发现其中一种成分可有效杀死家畜和农场动物的寄生虫。该物质被命名为阿维菌素，其衍生物是效果更佳的药物——伊维菌素。屠呦呦则从青蒿中提取出青蒿素，有非常好的抗疟原虫效果，可在疟原虫发育早期就快速杀灭它们。
坎贝尔1930年出生于爱尔兰，1952年获都柏林大学三一学院学士学位，1957年获美国威斯康星大学博士学位，1957-1990年，在默克研究所从事治疗性药物研究。现在是新泽西州德鲁（Drew）大学麦迪逊分校的名誉研究员。大村智1935年出生于日本，1968年获日本东京大学博士学位，1970年获东京理科大学化学博士学位。1965-1971年，大村智在日本北里（Kitasato）研究所任研究人员，1975-2007年在日本北里大学任教授，现在是北里大学的名誉教授。
诺贝尔奖与抗感染性疾病药物
人类社会发展的历史也是一部与感染性疾病斗争的历史，药物是人类与感染性疾病斗争、维护生命和健康的重要武器。由致病微生物（寄生虫、病毒、细菌或真菌）引起的疾病称为感染性疾病，可直接或间接地在人与人之间传播。历史上，由于没有有效药物的治疗，感染性疾病的致死率很高。例如，1940年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物，当时若有人患了肺结核，就意味着此人不久就会离开人世，有人也会因咽喉、口腔和消化道感染链球菌而死亡。
至今，诺贝尔生理学或医学奖共有三次奖励抗感染性疾病药物的工作。第一次是德国病理学和细菌学家多马克（G.J.P.Domagk），他因发现一种人工合成的染料百浪多息（一种磺胺类化合物）具有抗菌作用，获1939年度的诺贝尔奖。第二次是英国微生物学家和生物化学家弗莱明（A.Fleming），他发现了青霉素，后经德籍英国生物化学家钱恩爵士（Sir E.B.Chain）和澳大利亚病理学家弗洛里（H.W.Florey）分离纯化和工业化生产，有效控制了肺结核等细菌感染疾病，三人分享1945年度的诺贝尔奖。2015年度的奖是第三次授予抗感染性疾病药物的发现。
纵观诺贝尔奖的历史，诺贝尔奖很多次授予促进药物研发的基础研究和技术发明，但仅6次（共13人）直接授予药物发明者。
在历史长河中，疟疾曾列为蹂躏人类时间最长的疾病，古印度人将这种传染性和致死率极高的病称作“疾病之王”。早在公元前二三世纪，古罗马的文学作品中已将疟疾描述为周期性疾病。我国最早详细记载疟疾的是先秦时期成书的《黄帝内经》，当时人们对这种传染病束手无策，甚至认为是神降于人类的灾难。苏美尔人就认为疟疾是由瘟疫之神涅伽尔（Nergal）带来的。直到1980年代，战胜疟疾一直是医学和药学领域的重要课题。英国医生、微生物学家罗斯爵士（Sir R.Ross）长期从事热带病防治，曾以军医身份参加第三次缅甸战争。1897年，罗斯爵士发现蚊子是传播疟疾的媒介，因此获得1902年诺贝尔生理学或医学奖。从1901年开始颁发的诺贝尔奖，第二年就颁发给了疟疾相关研究，可见其危害性和相关研究的重要性。1884年，拉韦朗（A.Laveran）确认疟疾是由原生动物疟原虫引起的，而非之前所认为的细菌，获得1907年度诺贝尔生理学或医学奖。奥地利医生瓦格纳一尧雷格（J.W.R.von Wagner-Jauregg），曾通过引发高烧来治疗精神疾病。1887年他利用丹毒与结核菌治疗精神疾病，但效果不好，1917年转而采用疟原虫接种来治疗麻痹性痴呆，取得非常好的效果。尧雷格因此项研究获得1927年度诺贝尔生理学或医学奖。
青蒿素研究历程
屠呦呦1930年12月出生于浙江宁波.1951年考入北京大学医学院（现北京大学医学部）药学系，1955年毕业分配在卫生部中医研究院中药所工作，之后接受了两年半的中医培训，后一直工作于中国中医研究院（现中国中医科学院），任中药研究所研究员。她的获奖实现了中国人在科学类诺贝尔奖项的一大突破。正如李克强总理在贺信中所说的，此次获奖是中国科技繁荣进步的体现，是中医药对人类健康事业做出巨大贡献的体现，充分展现了我国综合国力和国际影响力的不断提升。青出于蓝而胜于蓝。为什么这么说，首先，药物研发的历史与染料化学和植物化学的发展密切相关，染料靛青色是从另一种染料蓼蓝中提取的，但颜色更深；其次，青蒿素是中草药黄花蒿的提取物，但疗效超过植物药本身；第三，青蒿素的研发过程就是现代科技和传统中医药的结合，必将取得更大突破；第四，科学研究的过程中必定是长江后浪推前浪，一辈新人在成长，希望作为冷门学科的中医药研究、植物药研究，还有植物化学领域的研究，藉此契机得以被关注，青出于蓝而胜于蓝。
研究立项背景
1960年代中期，在越南抗美战争不断升级的关键时刻，应当时越南领导人的要求，毛泽东主席、周恩来总理指示有关部门把解决热带地区部队遭受疟疾侵害，严重影响部队战斗力、军事行动等问题，作为一项紧急援外、战备的重要任务立项。由军队和地方的60多家科研院所和企业共同组成了500多人的大协作科研队伍，青蒿素的研究成果就是在这一历史背景下，通过分工协同的组织模式诞生的。1967年5月23日在北京饭店召开了疟疾防治药物研究工作的协作会议，这就是“523”疟疾防治药物研究项目的由来。“523”项目持续了十多年，直到1978年在扬州召开青蒿素鉴定会，正式宣告中国的抗疟新药——青蒿素诞生。“523”项目研究期间，成立了包括化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治四个专业协作组。从已有化合物、合成的新化合物，以及天然产物的中药中筛选抗疟药物。
屠呦呦于1969年加入国家卫生部中医研究院中药研究所的523项目组，并担任组长，组员有余亚纲、倪慕云、钟裕蓉等。中药研究所的强项是中药，所以它是研制抗疟药物的主要单位。1969年4月，中医研究院革委会业务组编写了有640余方的《疟疾单秘验方集》，屠呦呦等从中筛选出对鼠疟效果较好的胡椒提取物参加海南现场试验，但临床效果并不好。回北京后，余亚纲再次查阅中医药文献，搜集了808味可能抗疟的中药，提出“重点筛选药为乌梅、乌头、鳖甲、青蒿等”。鳖甲、青蒿在高邮等地区的民间被用作抗疟药物。军事医学科学院进行抗鼠疟药物筛选中，青蒿的乙醇提取物曾出现约70%左右的抑制率。但在1971年下半年，屠呦呦复筛以前试验中表现出较高效价的中药，发现青蒿95%乙醇提取物的鼠疟抑制率仅为40%。屠呦呦汲取东晋葛洪（公元284-364年）的《肘后备急方》中青蒿截疟的经验，认为青蒿抗疟的有效物质可能存在于亲脂组分中，且忌高温。于是改用乙醚低温提取，结果效价显著提高，鼠疟抑制率达99%100%，但毒性大。在去除提取物中的酸性组分、保留中性组分之后，毒性降低。又经反复实验，终于1971年10月4日，在经历了190次失败后，获得的191号青蒿中性提取物样品，展现出对鼠疟lOO%的抑制率。1972年3月，屠呦呦在南京的523中草药专业会议上报告了这一成果，得到广泛关注。
1972年8-10月，屠呦呦等赴海南进行中性提取物“醚中干”的20余例临床试验，取得很好效果。同时，在北京的组员对中性提取物进一步纯化。11月8日，钟裕蓉由氧化铝柱层析改用硅胶柱层析，分得三种结晶，并通过鼠疟筛选证实其中结晶II是唯一有效的单体，并命名为“青蒿素II”。1973年9-10月使用青蒿素II进行临床试验，对间日疟有效，但未证实对恶性疟的效果。
受北京中药所青蒿素中性提取物的启示，云南省药物所罗泽渊在云南大学校园内发现很多苦蒿，便特意采集一些带回研究所，并于1973年4月用乙醚提取物分离，直接得到有效的结晶单体。经中科院昆明植物所吴征镒鉴定，这种苦蒿是黄花蒿的变型，即大头黄花蒿，于是将这一结晶称为“黄蒿素”。同年6月，由于当地资源少，云南省药物所又从四川省酉阳地区（今重庆酉阳）购来一批黄花蒿，发现其中黄蒿素的含量比云南的大头黄花蒿高出10倍。他们发现的优质黄花蒿和后来改进的“溶剂汽油法”提取工艺，为青蒿素大规模生产奠定了基础。1973年11月，山东中医药所魏振兴等也提取出有效单体，并命名为“黄花蒿素”。云南和山东提取的有效单体在临床上应用良好，并最终确认与北京中药所的青蒿素II是同一种物质，遂统一命名为“青蒿素”。
黄花蒿（Artemisia annua L.）是一年生菊科植物。各地青蒿药材中的青蒿素含量大不相同，北方和长江下游地区及国外的青蒿中，青蒿素含量很低，只有云南、贵州、四川一带的青蒿中青蒿素含量较高，且青蒿素在青蒿开花前含量最高，开花后含量迅速降低，这可能就是此前筛选中抗疟效果忽高忽低的原因。广州中医学院李国桥等进行了大规模临床试验，青蒿素治疗疟疾大获成功。
青蒿素结构改造
在了解到青蒿素是抗疟药物的核心物质后，就要知道其结构，否则对后续药物研发都是一个障碍。1973年屠呦呦来到中科院上海有机化学所，讨论合作测定青蒿素的结构。1975年4月在成都召开的全国523中草药专业会议上，中国医科院北京药物所科研人员曾报告天然产物鹰爪素含有过氧桥结构，对青蒿素结构测定工作起到了启示作用。中科院上海有机化学所周维善、吴毓林、吴照华等与中药研究所倪慕云、樊菊芬和刘晶明等合作，确定青蒿素是含有过氧基团的倍半萜内酯。同年底，中科院生物物理所李鹏飞等用反常X射线晶体衍射法测定出青蒿素的绝对构型。
早期临床研究中，数百名脑型和重症疟疾患者在应用青蒿素后迅速康复。但是，青蒿素在水中和油中的溶解度很差，无法制成用于治疗昏迷或呕吐患者的合适剂型，另一缺点是复发率高。1976年2月，全国523项目领导小组决定进行青蒿素化学结构的改造，以寻找抗疟效果更好、溶解度更大的青蒿素衍生物。
中科院上海药物所组织合成化学、植物化学和药理学方面的研究人员，围绕青蒿素化学结构进行衍生物合成和构效关系研究。他们的研究思路是：
根据这一思路研究出来的化合物油溶性好，克服了青蒿素溶解度低的问题。通过毒性实验、稳定性、溶解度及生产成本等因素的综合考量，最终选定代号为SM224（青蒿素甲醚衍生物，活性是青蒿素的6倍）的衍生物作为候选药。并对SM224的药理毒性及药物吸收、分布、排泄、药物代谢动力学、胚胎毒性、致畸性，及其在体内的化学转化等方面进行了系统研究。上海第十制药厂负责油针剂的制备，定量分析方法由上海市药品检验所王仲山等人研究提供。1978年夏天，SM224临床前各项研究工作顺利完成。时任中科院上海药物所副所长嵇汝运将SM224命名为“蒿甲醚”（artemether）。
1978年，全国523办公室把经过审批的蒿甲醚首次临床试验放在海南现场进行，由广州中医学院523临床研究小组承担。试验非常成功。中科院上海药物所陈仲良、殷梦龙研究成功蒿甲醚的制备方法——用钾硼氢替代钠硼氢的一步反应法。之后，523办公室组织昆明制药厂承担蒿甲醚的规模制备任务。1980年初夏，中科院上海药物所朱大元和殷梦龙到昆明制药厂扩大中试，该厂王典五主持蒿甲醚及其油针剂的试产任务。
在大规模临床试验中，蒿甲醚共治疗829例恶性疟病人，近期治愈率100%，追踪治愈病人354例，一个月复发率仅为7%，远低于青蒿素治疗的复发率。
1977年6月，桂林制药厂刘旭等受中科院上海药物所青蒿素衍生物研究报告的启发，也开展了青蒿素类似物的研究，获得青蒿素琥珀酸酯衍生物（代号804）。经试验证明具有较好疗效，最后做成钠盐粉针剂进行临床研究，获得成功。青蒿琥酯水溶性较好，可制成片剂使用。
到1990年代，军事医学科学院又研制出苯芴醇及蒿甲醚一苯芴醇复方药物。这些复方药物在非洲等国家和地区拯救了数百万人的生命，扩大了青蒿素的国际影响。
青蒿素后续研究
青蒿素类化合物在免疫学领域的应用拓展。中科院上海药物所开发出拥有自主知识产权的具新结构的水溶性青蒿素衍生物-SM934.用以治疗自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮，效果很好，其作用的靶向细胞是IL-17+T细胞，作用机制明确，是治疗狼疮的1.1类化学新药，已进入临床研究。
青蒿素全合成的产业化研究。全球对青蒿素类抗疟药需求量很大。但青蒿中青蒿素含量很低，原料来源又较稀缺，全球80%原料青蒿来自重庆酉阳。1吨黄花蒿只能提取6-8公斤青蒿素，成本4000-6000元/公斤。生产过程又产生大量废料，既浪费原料，又严重污染环境。当时不知道植物基因组，所以也不能通过生物合成途径生产青蒿素。上海交大张万斌带领手性合成与催化团队，从2005年开始，经过7年探索，实现“青蒿素”高效人工合成，将其生产成本大幅降低，其研发的特定催化剂可将青蒿酸还原后得到的二氢青蒿素经过一个无需光照的常规合成途径，即可方便高效地得到过氧化二氢青蒿酸，再经氧化重排，可高收率地得到青蒿素，该工艺适合大规模工业化生产。
2013年美国的基斯林（J.Keasling）应用合成生物技术成功地在转基因酵母中生产出青蒿素合成前体——青蒿酸，使得利用酵母生产青蒿素取得突破性和革命性进展。青蒿素的生物活性与过氧键密不可分，但催化青蒿酸形成青蒿素的环内过氧键合酶却一直没有找到。2015年11月中科院微生物所张立新团队证明，催化这类反应的环内过氧键合酶元件可能来源于与黄花蒿共生的真菌。他们从几株曲霉和青霉菌种中分离出具有抗感染等多种生物活性的含过氧桥键萜类吲哚生物碱真菌毒素，证明该化合物中的过氧桥键是由一个依赖α-酮戊二酸的单核非血红素酶——FtmOxl催化合成。
现代药物研究与天然产物
现代药物研究与天然产物密不可分，天然产物是新药研究的重要源泉。迄今从天然产物资源中得到了大量的活性有效成分，临床曾使用的1万多种药物，60%的药物或其先导化合物来自天然产物。天然产物来源有植物、微生物、动物。青霉素和阿维菌素是微生物的次生代谢产物。植物来源的药物，著名的有阿司匹林，它是由水杨树中提取的水杨甘水解后再乙酰化得到的；治疗疟疾的第一种药物是从金鸡纳树树皮中提取的金鸡纳碱（奎宁）。青蒿素类药物问世前，它是治疗疟疾的主打药物。
我国原创的源于天然产物的药物有麻黄素（解痉挛）、延胡索酸（止痛）、葛根素（保护心血管）、天麻素（镇定催眠）等。我国在国际上有较大影响的新药研究成果，大部分以中药和天然药物为基础研发成功。如青蒿素类抗疟新药研究、三氧化二砷治疗白血病研究、抗早老性痴呆药物石杉碱甲研究、抗肝炎新药联苯双酯和双环醇研究、治疗缺血性脑卒中药物丁苯肽研究等。所以，实现我国医药产业由仿制为主到创新为主的转变，必须走一条符合我国实际的自主创新道路。我国植物种类居世界第三位，天然药物和中医药资源都有很好的优势。从历史来看，我国天然药物研究具有坚实的基础和丰富的积累。几千年来，传统中医药学应用中药治疗疾病，积累了丰富的经验，为发现和开发新药提供了宝贵的线索和基础。许多老一辈科学家在十分困难的条件下，开拓中药的现代研究，比如延胡索碱、麻黄碱等中药研究，取得了世界药学、生理学和医学发展史上具里程碑意义的成就。
深思这次获奖给我们的启示，正如屠呦呦的获奖感言：“青蒿素的发现是集体发掘中药的成功范例，由此获奖是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。青蒿素是中医药送给世界人民的一个礼物。”诺贝尔奖的竞争是国际科技最高水平的竞争，获奖似乎有一定的偶然性。但偶然性里也包含着必然性。中医药学是中华文明的宝库，已积累了丰富的探索经验，包含着深邃的哲学智慧，经受了上千年的实践检验。它为当今生命科学和医学创新发展提供了深厚的基础和取之不尽的源泉。