[摘要] 近年来，随着影像诊断技术的更新换代及综合运用，肺栓塞的诊断率得以大幅度提升，但常见肺栓塞的影像检查仍存在一些局限性。自从肺栓塞诊断前瞻性研究（PIOPED）确立以来，成像设备和放射性药物就开始快速发展并进一步完善了肺通气和灌注成像的技术。单光子发射计算机断层成像术（SPECT）和SPECT/CT技术已经广泛应用在日常实践中。近来有人提出使用正电子发射计算机断层扫描（PET）来对肺灌注和通气进行成像，然而尚未在大规模的前瞻性结果研究中得到明确的证实。本文将对V/Q SPECT、V/Q SPECT/CT和V/Q PET/CT等各种影像检查方法进行讨论，并对分子成像在静脉血栓栓塞体内特性研究中的现状及发展趋势进行总结。
[关键词] 肺栓塞;通气/灌注成像;分子成像
[中图分类号] R730.44 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（b）-0041-04
Current status and progress of nuclear medicine and molecular imaging in the diagnosis of pulmonary embolism
LI Jie CHEN Diansen PENG Nan
Department of Radiology， the First Affiliated Hospital， College of Clinical Medicine of He′nan University of Science and Technology， He′nan Province， Luoyang 471003， China
[Abstract] In recent years， with the renewal and comprehensive application of imaging diagnostic techniques， the diagnostic rate of pulmonary embolism has been greatly improved， but common pulmonary embolism （PE） still have some limitations. Since the prospective study of pulmonary embolism diagnosis （PIOPED） since its establishment， imaging equipment and radiopharmaceuticals have developed rapidly and further improved pulmonary ventilation perfusion （V/Q） imaging techniques. Single photon emission computed tomography （SPECT） combination of SPECT and low dose CT （SPECT/CT） has been widely used in daily practice. Positron emission computed tomography has recently been proposed （PET） lung perfusion/ventilation imaging， however， has not yet been clearly confirmed in large-scale prospective studies. In this paper， we will discuss various imaging methods such as V/Q SPECT， SPECT/CT and V/Q PET/CT， and summarize the present situation and development trend of molecular imaging in the study of in vivo characteristics of venous thromboembolism.
[Key words] Pulmonary embolism; Ventilation/perfusion imaging; Molecular imaging
隨着检查技术的不断提高，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的确诊率有了大幅度的提高，但漏诊和过度诊断都会产生不良后果。未经治疗的PE死亡率仍然很高，而抗凝治疗会导致患者有很大的出血风险[1]。V/Q断层显像是第一种非侵入性的PE诊断方法[2]，但此方法假阳性率较高，因此普及率近来有所下降。肺动脉造影（CTPA）是目前PE诊断中的最常用的检查方法，但此检查又有着较高的辐射剂量、禁忌证及肾功能损害等诸多缺点，另外亚段PE的影像诊断也是颇具争论的问题[3-4]。本文将讨论用SPECT结合CT以及PET进行肺通气/灌注研究的新方法，还将回顾总结分子成像在体内凝块特性研究中的现状和未来的发展。
2 通气/灌注成像研究进展
2.1 V/Q SPECT
2.1.1 V/Q显像 V/Q显像对PE的诊断是通过比较释放放射性示踪剂后观察肺通气和灌注的情况作出的诊断。肺通气显像在吸入惰性气体如99m锝（99Tcm）标记的气溶胶后，这些通过雾化吸入到达终末支气管的指示剂与气道的指示剂按比例分布。肺灌注显像是静脉注射99mTc标记的大颗粒白蛋白（MAA）微粒，这些微粒会被栓塞在肺毛细血管中，因此局部情况与局部血流灌注量有关。急性PE V/Q显像的特点就是区域内无灌注但保留通气征象，传统上的V/Q图像以平面模式的成像方式获得，每一副显示出来的数据总和都包含了重叠的活动区域。平面V/Q显像结果长期以来一直被应用于PE诊断前瞻性研究（PIOPED）中，目前平面V/Q扫描的性能对于诊断有无PE已显不足，所以SPECT被引入进来。
2.2.2 SPECT SPECT通过闪烁体捕获方式可获得断层图像，在技术上较前有了很大的进步，V/Q平面成像和SPECT V/Q成像之间唯一的区别是闪烁图数据的采集模式，类似的γ相机和放射性示踪剂也被应用到成像方式中。使用类似于平面V/Q扫描成像原理，也是依赖于机体内不匹配的缺陷识别。V/Q SPECT显像通过使用三维成像方式，可消除活动重叠部分，并更好地显示缺陷部分大小，形状和位置[5]。可以对平面和SPECT图像的V/Q显像可以进行简单比较，并与胸部X线照射和肺部CT扫描进行也进行对比。目前大部分核医学扫描（骨头、心脏、大脑）都使用了SPECT图像采集执行。
尽管如此，SPECT仍没有被作为常规检查应用于临床，SPECT在临床医生中接受率相对较低的原因可能是因为，尽管文献不断地报道SPECT相比于平面成像的优势，但是其技术尚未达到与其他PE诊断工具（包括CTPA[6-7]、V/Q平面成像、以及D-二聚体检测[8-9]）相同的认证标准。关于SPECT不断被报道，指明与平面显像方式相比，V/Q SPECT具有更好的重复性和诊断价值[10]。事实上，在许多研究中，V/Q SPECT结果与参与最终诊断结论的作为一种结合偏差，以用来确定衡量最终结果的的准确性。同样地，一些研究成果表明在V/Q SPECT結果为阴性的基础上排除PE的安全性[11]，但对于诊断算法并没有标准的定义。到目前为止，还没有正式的管理规范研究结果，在诊断排除安全方面，D-二聚体测定和SPECT V/Q并不劣于以往的诊断策略（CTPA或V/Q平面成像），也可以利用一种方法（V/Q SPECT、V/Q平面成像与CTPA）来检测潜在的过度诊断。
2.2 V/Q SPECT/CT
SPECT/CT出现以后，可以同时获取肺静脉的SPECT和CT扫描。CT为低剂量无增强CT扫描，因此辐射剂量很低。有人还提出使用低剂量CT替代通气成像技术。然而，最新的数据显示出二者之间具有相似的敏感性，但与V/Q SPECT技术比较，通气成像技术特异性低很多而出现假阳性结果的危险性很高[12]。与V/Q平面胸部扫描结果的解释相类似的是，V/Q SPECT和CT扫描的结合可改善V/Q显像的诊断性能。有研究持续报道了其具有轻微而又较高的特异度[13]。的确，CT可以解释出“非血栓性栓塞症”异常表现及解剖相关性特征灌注缺损的原因，例如肺气肿、肺炎及叶间裂的检测等。此类特异度的提高大概与业界对可能存在过度诊断的PE越来越多的关注和呈趋势化增长的使用抗凝治疗的持续时间延长有特别的关系[14]。即便如此，这种混合技术在对疑似PE患者的管理中仍然需要正式的验证。最后，额外低剂量的CT也能实现多种类型诊断，并且作为CTPA的优势而被报道[15]。因此，V/Q SPECT/CT能对疑似急性PE患者的肺功能和肺形态提供全面的评估。
2.3 V/Q PET/CT
随着与核医学等领域技术的结合，如今要使肺通气灌注成像技术实现从传统的单光子技术向正电子发射断层扫描（PET）的转变已经成为了可能。68镓（68 Ga）可取代99Tcm，它是一种正电子发射放射性核素，用于标记同类载体分子作为常规腺闪烁造影。灌注成像与68 Ga MAA进行，通气成像与68 Ga碳纳米粒子同时进行。同样的载体分子也被用作常规的闪烁造影，因此能观察到同样的生理过程，而且PET与常规闪烁造影相比具有明显的技术优势[16]，比如对放射性衰变的高灵敏度检测，相比SPECT结合0.01%的光子，PET要结合1%的光子[17]，因此具有高度的时间和空间分辨率和优越的定量的能力。此外，由于与V/Q显像相结合，因此出现禁忌证或急性副作用（如过敏）的情况非常罕见。由于PET技术具有较高的技术灵敏度，因此相比常规V/Q成像，其获取图像的时间要短得多，扫描产生的有效辐射剂量也很低。最后，68 Ga作为极为方便的放射性示踪剂也用于临床使用[18]，目前已越来越多地应用到了核医学科室中。
一些工作的开展已经在局部肺功能量化检测和各种临床案例潜在的运用方面显示出了有明确的结果[19]，例如放射治疗计划的调整，以及肺癌患者肺切除术后肺功能的预测[20-21]。68 Ga标记V/Q、PET/CT成像质量与SPECT相当甚至优于后者，在通气研究和缺损研究中都显示其放射性分布更均匀。PET成像的明显的技术优势说明了其在准确量化血管梗阻的程度方面的价值，当然性能的提高也可能促成准确的多式联运使用。
3 血栓特性的分子成像研究
3.1 常规检查法
PE成像的常用方法是使用CTPA或V/Q闪烁法。CTPA可以观察肺动脉内的充盈缺损信息，V/Q闪烁成像则可以显示阻塞以外的灌注缺损。然而这两种类型的成像没有提供任何凝块本身的特征的信息。无论是出现在腔内、顶叶或者是外在表现，都可能导致阻塞之外的灌注缺损。所以如静脉内形成血凝块（VTE）、脓毒症或肿瘤血栓，都会导致灌注缺损出现。对于区分急性血栓和残留血栓都不太容易，因此仍然存在诊断方面的挑战。
3.2 标记检查法
另一种VTE成像方法是在体内标记静脉血栓成分[22]。即对血栓某个特定部分的直接成像。这种特殊的标记可能有助于检测到血栓形成的时间，以便于区别残余血凝块和新生的血凝块。准确诊断血栓形成的时间的优点对临床医生极为重要，因为下肢静脉血栓DVT的假阳性结果，会导致不恰当的长期或终生抗凝治疗。同样对于PE而言，如果没有参照性成像，V/Q扫描或CTPA的灌注缺陷并不能轻易确认此类异常灌注是与最初发病阶段有关还是与近期的发病阶段有关。同样，这种临床案例对临床医生意义重大，因为不恰当的处理会使得患者被过度抗凝治疗或缺乏必要的抗凝治疗。尽管学者对诱导静脉血栓形成的机制仍不完全清楚[23]，但是所有已知的血栓形成过程都能构成分子成像技术的潜在选择范围。许多研究已经调查了针对静脉血栓栓塞症的分子成像技术对于VTE诊断的作用。首先，18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）-PET/CT，作为一类葡萄糖模拟物已被推荐用于协助对炎症成分的VTE诊断。然而，尽管18F-FDG代谢活性在深静脉血栓形成的部位起到越来越重要的作用，但是这种重要性是非常轻微的，所以不存在适用于常规诊断VTE的阈值[24]。另一方面，FDG PET/CT可以作为区分单纯肿瘤来源的静脉血栓[25]或败血症来源的[26]血栓形成的精确工具，两者通常都证实了由高含量的FDG摄取。
自20世纪70年代末以来，人们对许多更具特异性的静脉血栓示踪剂进行了研究，尤其是在DVT的诊断上，重点针对血栓形成的不同形成因素和静脉血栓的不同成分加以追踪。如活化的血小板及其受体、纤维蛋白网以及纤溶活性物质等已经被针对性地采用放射性核素标记的元素，用于对静脉血栓成像的研究[27]。99Tcm阿西肽锝结合于活化的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体上，被批准用于急性静脉血栓闪烁成像技术。结合纤维蛋白二聚体的放射性标记的抗体片段（99mTc-DI-80B3）成功地通过了两项美国食品及药物管理局（FDA）的二期人体DVT和PE成像的临床试验[28]。虽然99mTc-DI-80B3对疑似DVT患者广阔的准确性和安全性诊断已经显示出潜在的实用价值，这些研究大多是使用常规平面或使用单一γ发射剂的SPECT成像技术，可能缺乏足够的空间分辨率。在V/Q探索方面，PET技术的问世为分子成像技术开辟了全新领域，它能够产生将精确性和定量性整合为一体并且具有多种示踪剂合成的作用。但是涉及人体的该项研究一直没有发表。
静脉血栓成像技术在未来的挑战在于新型放射性药物的发展，正电子发射的放射性核素可能会替代现有示踪剂的γ射线发射剂，这允许了在探索相同的代谢途径的同时，能从更好的PET技术性能中获益。分子中的99Tcm可以由68Ga或64Cu取代，并且已经用于检测VTE成像靶向纤维网或纤溶系统的构成成分。此外，新型放射性标记示踪剂的发展也不存在限制，这些示踪剂可以用于追踪血栓发生过程的其他成分。
4 小结
核医学的进步使人们得以引进新的技术来改善肺部通气和灌注成像技术。持续的研究表明，相比平面成像，SPECT和SPECT/CT的对PE诊断更加具有优越性，而且无结论性扫描的发生率要低得多，因此具有极大价值。V/Q PET虽然处于发展的早期阶段，但其具有高性能的技术，因此为PE提供了广阔的前景。此外，凝块的标记是未来核医学和分子成像技术的众多挑战之一。除了CTPA或V/Q闪烁成像，VTE阳性显像的应用可以是对凝块进行补充性分析，以便于更好地描述其结构特征和过程数据。然而，对于使用PET常规成像技术中放射性标记示踪剂的优化及开发新的放射性药物来说，我们仍有许多的工作要做。
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（收稿日期：2018-02-28 本文編辑：任 念）