[摘要] 中药新药研究包括新药创制与二次开发2个重要方向，名优中药的二次开发既要重视中医药理论指导，又要发挥中医药特色和优势。目前名优中药的二次开发重在工艺改造、质量标准控制、有效物质基础探寻和临床定位研究等方面，缺乏安全性的系统管理和评价，尚未针对中药大品种二次开发的安全性建立相关评价体系。该文从中药大品种安全性问题的产生原因、产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官、中药大品种二次开发安全性评价的薄弱环节、二次开发安全性评价的思路和必要性等方面进行概述；同时提出安全性研究既要重视符合GLP要求的规范性评价，更应充分考虑中药大品种综合作用的自身特点，而将安全性研究贯穿于新药研发中的整个过程。以期引起人们对名优中成药二次开发安全性研究的高度关注。
[关键词] 中药大品种；二次开发；不良反应；安全性评价
中医药在某些疾病如慢性、全身性疾病的治疗方面具有化学药品不可替代的作用，且具有不良反应发生率低、危害程度小、作用靶点多、疗效确切等独特优势。目前在开展以中药为基础的相关产品研发中，提出重点开展疗效确切的传统名优中药二次开发研究，并以物质基础与作用机制相对明确的现代中药研发为重点[1]。二次开发是指在前期研究的基础上，采用多学科理论和技术，针对已上市中成药药品质量与临床用药深入研究和探讨完善的过程。目前，针对名优中成药的二次开发重在工艺改造、质量标准的提高和有效物质基础确定以提高有效性等方面，尚缺乏安全性的系统管理和评价[2-7]。本文将从导致中药安全性隐患的主要原因、产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官、目前大品种二次开发的薄弱环节和中药大品种二次开发安全性评价的必要性及意义等方面进行论述，以引起人们对大品种二次开发安全性的高度关注。
1 中药安全性问题发生的主要原因
近年来，中药安全性问题事件频频发生，如日本的小柴胡汤事件，欧洲的马兜铃事件，新加坡、马来西亚的黄连事件等；而国内有关中药不良反应的种种报道使人们对中药的安全性产生了怀疑。有2种极端观点，一种观点认为中药“纯天然、无污染，绝无任何毒副作用”，服用中药是“有病治病，无病强身”，导致中药的滥用；另外一种观点则是由于中药的不良反应事件导致“谈中药色变”，对应用中药恐慌，纷纷禁用中药。
产生中药安全性问题的因素很多，一方面某些中药所含有毒成分可引起毒性反应，另一方面组方的配伍不当亦可致毒性反应。此外还包括毒性药物使用不当、药材来源混淆或误用、炮制不当或未经炮制、用药剂量过大、用药时间过长、中药配伍禁忌、中西药配伍禁忌、药不对证等。
此外，中药作用具有复杂性和独特性，通过中药本身、机体、应用、环境等多种因素和影响作用于人体[8]，我国中药复方成药由于时代的原因和条件限制，有的工艺粗糙、剂型落后、质量不稳定，不能为国际市场接受，尤其在药物安全性研究方面，由于研究起步晚、基础薄弱，存在许多不规范和不完善的地方。近年来中药安全性事件频发，成为影响中药现代化发展一个重要阻力，并对中药新药创制和二次开发过程中的临床前安全性评价提出了新的挑战。
2 产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官
文献报道，引起不良反应的中药品种主要有壮骨关节丸、雷公藤片、白蚀丸、克银丸、痔血胶囊、六神丸、牛黄解毒丸、龙胆泻肝丸、蛇胆川贝液、速效伤风胶囊和云南白药等[9-12]。中药注射剂不良反应排名前3位分别是双黄连注射剂、清开灵注射剂、参麦注射剂。临床不良反应主要表现在肝、肾、心血管、神经、免疫等组织部位，其中肝、肾是中药临床不良反应的最主要靶器官，脏器损害多发生在用药时间较长的慢性疾病患者，早期不易被认识和发现，一经发现多为不可逆性损伤。
2.1 肝脏毒性 肝脏是机体最大的器官，是药源性组织损伤的主要靶器官之一。中药引起的肝损害病例占所有药物性肝损害的32%左右。中药致肝毒性损伤机制有脂质代谢异常、肝细胞损伤、肝脏胆汁生成和排泄异常、肝脏纤维化、肝细胞稳定性和钙内流变化等。肝功能指标如血浆清蛋白、间接胆红素、血总胆汁酸、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、羟脯氨酸等与肝毒性损伤有很强的相关性，可作为中药致肝毒性的一级筛选指标[13]。复方制剂引起的肝损害以壮骨关节丸、白蚀丸、克银丸和痔血胶囊等报道居多，其他如地奥心血康胶囊、复方青黛丸、华陀再造丸、大活络丸、追风透骨丸、天麻丸、复方咳喘散、消渴丸、消石丹、首乌片等也有报道[14-15]。壮骨关节丸引起肝损害的发病率较高，平均潜伏期为46.8 d，引起肝损害的病理改变主要是胆汁淤积，其发生机制可能与辨证不当、个体差异及该药中某些成分的肝毒性相关[16]。壮骨关节丸中引起胆汁淤积的主要药材是乳香和没药，补骨脂对肝功能也有轻微影响[17]。
2.2 肾毒性 引起肾毒性的中药品种主要包括龙胆泻肝丸、排石冲剂、八正散、甘露消毒丹、橘核丸、舒活血丸、玄珠狼疮丸、止咳化痰丸等[18]。临床服用龙胆泻肝丸、排石冲剂等引起肾损害的病例较为多见[19]。通过马兜铃酸中药肾损害患者的临床观察，提出关木通和广防己毒性作用靶器官首先累及肾脏和泌尿系统，其毒性特点为慢性蓄积性，肾脏病理损害过程为急性肾功能损害-肾小管功能损害-肾小管间质纤维化，尿β-微球蛋白可以作为肾小管功能早期损害的参考指标[20]。马兜铃酸肾病是特有的一类主要表现为肾小管间质损害的肾病，分为3型：急性马铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病、肾小管功能障碍马兜铃酸肾病[21]。
2.3 免疫毒性 免疫毒性多见于中药注射剂，报道最多的有双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液，其次为血栓通注射液、脉络宁注射液、鸦胆子油乳注射液、灯盏细辛注射液、血塞通注射液、莲必治注射液等[22]。某些中药注射剂不良反应的发生与所含有效成分相关，如双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液等品种均含有绿原酸，绿原酸具有半抗原性质，与人类血清蛋白的结合产物具有高度致敏活性。又如清开灵注射液中含有黄芩、水牛角等提取物具有致敏作用，由于中药成分复杂，加之中药注射剂提取工艺等原因，其中可能会存留某些大分子物质甚至杂质，如蛋白质、淀粉、鞣质、挥发油等，这些物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体，从而引起过敏反应[23]。
2.4 胃肠道毒性 服用中药及中成药后最先出现的不良反应是胃肠道症状，如恶心、呕吐、食欲减退、腹胀、腹痛、腹泻、食管炎，严重者可出现胃肠道糜烂、溃疡及呕血、便血等。引起上述改变的中药制剂常见于鲜竹沥、六神丸、蛤蚧定喘丸、大活络丹、小活络丹、感冒通、感冒清、牛黄解毒片、云南白药、正红花油、土鳖虫、穿琥宁注射液等[24]。
2.5 心血管系统毒性 中药引起心血管系统损害一般表现为胸闷、心慌、气短、口唇及四肢末梢发绀，面色苍白、四肢厥冷，心音低弱，心律不齐，血压下降或升高，特别是各种类型心律失常及传导阻滞为最常见。引起上述心血管系统损害的中药大品种主要常见六神丸等；少见于藿香正气水、蝮蛇抗栓酶、红花油、小活络丹、大活络丹等[25]。
2.6 造血系统毒性 中药引起造血系统损害主要表现为白细胞减少、血小板减少，全身皮肤出现紫癜及牙龈出血、骨髓抑制、再生障碍性贫血等。主要引起上述造血系统损害的中药大品种有丹参舒心片、牛黄解毒片、六神丸、喉症丸、云南白药、十滴水、感冒清和感冒冲剂等[24]。
3 中药大品种二次开发安全性评价的薄弱环节
3.1 偏重定性描述，缺乏客观定量 现在已上市的许多名优大品种由于历史原因，未进行与国际接轨的中药GLP规范性评价，当时也未建立符合中药复方特点的中药安全性评价的技术体系、研究方法和评价标准。中药新药在非临床安全性研究方面，一般仅要求向国家食品药品监督管理局递交急性毒性和啮齿类动物长期毒性研究资料，指标选择主要集中在组织形态学指标和生物化学指标等方面，偏重于定性的毒性评价和病理描述，导致中药的安全性缺乏规范可靠的科学数据，使得在诸多中药安全性事件面前缺乏基础数据支撑，没有应对策略和办法而陷入被动局面。此外，中药有毒、无毒的记载及毒力强弱的分级缺乏客观的判断标准及实验数据，导致有毒中药风险评估不够系统。
3.2 重在分离解析，缺乏整合还原 中药是各种相对固定组成的成分相互作用的结果，其发挥药效作用与引起不良反应的物质基础亦是多种成分综合作用后的结果，相互之间存在量、毒、效关系。确定量、毒、效最佳物质组合及三者之间的最佳组合比例，从而对有毒中药进行现代的配伍和炮制，保留具有最佳组合的药、毒效物质，充分发挥其治疗作用和降低不良反应，是最应该高度关注的问题。
3.3 药效、毒效研究割裂，缺乏多学科协同 由于从事新药研发中的药效学和安全性研究的群体大多不同，使得中药新药研究过程中药效学评价和安全性评价沟通脱节，研究者仅仅分别关注受试品种药物何其效，毒效成分何其毒，忽略了相互之间及其物质基础之间的关联分析。事实上，系统的安全性评价研究应充分考虑中药品种的特点，而从中药加工、炮制、制剂、配伍、辨证、用法、用量等各方面进行。
4 中药大品种二次开发的安全性评价思路
实施与国际接轨的中药GLP规范性评价是中药大品种安全性评价的核心内容和前提。中医药以整体观和辨证论治为精髓，强调病证结合，方证对应，不应将中药毒性与中医药体系割裂开来，而应在此框架下考察中药的毒性特点，建立中药毒性界定及分级的客观评价标准，逐步实现发展创新中药的毒性理论。同时充分考虑中药大品种综合作用的自身特点，而将安全性研究贯穿于新药研发中的整个过程，并有利于世人正确评价和客观对待中药的毒性作用。
4.1 加强毒性中药成分间功效关联研究 中药发挥效应是以其所含化学成分为内在物质基础，通过成分的种类和含量配比关系、作用于机体受体和酶等而达到。在研究中药是否有毒时，应从整体角度关注药物在体内代谢环境下化学成分及其变化对毒性表达的影响，在注意单一化学成分的毒性作用时，更应关注多种成分的群体效应和药物体内的代谢成分变化和作用对象间的相互关系[26-27]。
4.2 侧重病理动物模型研究 一些中药可能对生理状态的机体有毒性作用，而对病理状态的机体没有或仅出现轻微的毒性作用。故同种药物作用于不同机体，会产生不同效应[28]。在GLP规范的安全性评价工作基础上，建立生理和病理模型，运用现代药理、毒理学研究手段，研究并明确有毒中药的药效与量及毒效与量的关系，为临床有毒中药安全用量提供客观依据。
4.3 重视中药体内过程研究 中药体内过程研究可以发现全身暴露与毒性发现的内在联系、确定毒性靶器官、评价毒性原因、建立动物毒性反应与人类可能出现不良反应之间的相关性，提高临床前安全性评价的可参考价值。药物代谢酶和转运蛋白是决定药物体内过程的关健因素，它们的抑制或诱导作用是药物联合应用时产生药动学相互作用的主要机制，应给予关注。
4.4 探索中药毒理替代研究 中药临床不良反应主要表现在肝、肾、心血管、神经、免疫、生殖等组织部位，多发生在用药时间较长的慢性疾病患者，早期不易被认识和发现。复方中药制剂在长期毒性试验评价时受给药体积和药物本身限制，往往不能进行特高剂量的毒性试验。因此，建立敏感的符合中药作用特点的安全性替代评价模型势在必行。Caco-2细胞常被用来探讨被肠道吸收和代谢成分的体外模型；通过受试物对胚胎干细胞的发育全过程影响的检测，可以对受试物是否具有胚胎毒性做出正确的判断，提高检测的准确度；转基因动物也可作为中药毒性特别是致癌毒性研究的必要模型。肝脏毒性体外评价模型有离体肝脏灌流模型、精密肝切片模型等；肾脏毒性体外评价模型有离体肾脏灌流模型、肾切片模型、原代肾近曲小管细胞模型等；心脏毒性体外评价模型有离体心脏灌流模型、全胚胎培养模型、心肌细胞培养模型等；神经毒性体外评价模型有全胚胎培养、胚胎脑组织块培养、全脑再聚集培养、嗜铬细胞瘤细胞系模型等。
4.5 中药毒代动力学研究 毒代动力学研究的主要目的不只是获得一些动力学数据，例如毒性成分的血浆浓度、血浆半衰期、分布和排泄等；而是将动力学的数据和动物的毒性反应有机结合起来进行科学分析，使剂量-毒性反应关系实现量化表达，才能对临床安全使用具有指导意义。
4.6 引入系统组学技术 面对方剂这样一个复杂系统，如果仅依照传统方法甚至规范的毒性评价方法去研究，不能得出正确的方剂药效和毒效关系。需要从系统组学的角度，针对方剂对机体的作用的全方位，从机体应答的多个层面进行安全性考察，并通过生物信息学的分析和归纳，得出规律性的信息，从而全面、真正地揭示中药品种毒性作用的机制。
5 中药大品种二次开发安全性评价的意义
针对存在的问题进行中药大品种二次开发是一个提升中成药先进性的过程。名优中药二次开发是一种积极发展中医药的新途径、新方法，对中医药现代化乃至中医药事业的发展都起着至关重要的作用。尽然，名优中药二次开发要关注临床定位、生产工艺、有效性和质量标准的提高等方面，但其安全性的问题显而易见。在GLP规范的毒性评价基础上，采用系统生物学等相关组学技术，建立体内外多种评价模型揭示中药方剂复杂体内毒性物质基础与整体毒性作用，进行量、毒、效相关性研究和增效减毒研究，从而最大限度发挥中药的药效，减少毒性发生，这将为名优中药大品种二次开发提供较全面的科学依据的技术支持，同时对中药创新药物的研究和开发具有重要意义。
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