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[摘要] 目的 探讨替吉奥单药口服治疗老年晚期胃癌的近期临床疗效及不良反应。 方法 选取120例老年晚期胃癌患者，随机分为替吉奥组和对照组，每组各60例。替吉奥组患者给予替吉奥胶囊40～60 mg， 2次/d，第1～14天，休息7 d，即每21天一个周期，至少完成2个周期，每2个周期评估1次疗效；对照组患者给予奥沙利铂130 mg/m2，泵入2 h，第1天，替吉奥胶囊按照 80 mg/（m2·d），分2次，第1～14天，休息7 d，即每21天一个周期，至少完成2个周期评估疗效。不良反应处理同替吉奥组。按RECIST 1.1标准评价客观疗效，按WHO标准评价不良反应。结果 替吉奥组中CR 0例，PR 16例，客观有效率26.67%；对照组中CR 0例，PR 20例，客观有效率33.33%。两组有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组化疗不良反应主要包括：血液学毒性、恶心呕吐、周围神经毒性。血液学毒性方面：替吉奥组患者的白细胞减少、血小板下降、血红蛋白减少发生率（分别为：46.67%、16.67%、26.67%）均低于对照组（分别为：80.00%、43.33%、56.67%），差异有统计学意义（P<0.05）。恶心呕吐、周围神经毒性方面：替吉奥组发生率（分别为：40.00%、3.33%）低于对照组发生率（分别为：73.33%、 36.67%），差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 单药口服替吉奥胶囊相较于联合奥沙利铂治疗老年晚期胃癌，近期疗效肯定，不良反应发生率较低，值得进一步研究应用。
[关键词] 替吉奥；老年；胃肿瘤；药物治疗
[中图分类号] R735.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）18-0082-04
胃癌是我国发病率最高的消化道恶性肿瘤之一，有研究报道，最近 50 年胃癌的死亡率位于所有恶性肿瘤死亡率的第三位，位于消化道恶性肿瘤的第一位，对人类的健康造成了极大的危害，且加重了社会的负担[1-2]。相关研究表明，不同恶性肿瘤的发生与年龄有一定相关性，对于胃癌来说，年龄越大，胃癌发病率也越高[2]。近年来我国人口年龄逐步老龄化，老年逐步成为胃癌的高发人群，目前胃癌中位发病年龄已接近60岁[3-4]，大多数老年胃癌患者由于症状不典型，可能仅表现为轻微腹部不适，未引起足够重视，导致就诊时已处于晚期[5]，失去手术机会。同时有研究表明姑息化疗对于延长胃癌患者的生存期、提高生活质量等均能起到积极作用[6-7]，使得姑息化疗成为晚期胃癌患者主要的治疗手段。而老年胃癌患者多同时伴有并存疾病，体质较差，多不能耐受三药联合，因此选择一个疗效确切且毒副反应较小的化疗方案成为目前老年晚期胃癌治疗研究的一个方向。本研究共纳入120例老年晚期胃癌患者，分别给予单药口服替吉奥胶囊和口服替吉奥胶囊联合静脉应用奥沙利铂方案，对其疗效、临床获益及不良反应进行探讨，为老年晚期胃癌的治疗提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院 2012 年 10 月～2014 年 10 月收治的120 例老年晚期胃癌患者作为研究对象，男70例，女50例 ，年龄60～87 岁，平均（68.97±0.72）岁。分化程度：低分化90 例，中分化30 例。病理类型：黏液腺癌88例， 乳头状腺癌0例，印戒细胞癌28例，管状细胞癌4例。TNM 分期主要为中晚期，其中Ⅲ期16例，Ⅳ期104例。转移部位：肝转移28例 ，肾上腺转移8例，淋巴结转移56例，骨转移12 例，其他16例。将120例患者随机分为两组：①替吉奥组60例，年龄62～87岁，平均（69.63±1.04）岁；其中，男38例，女22例；Ⅲ期10例，Ⅳ期50例；低分化46例，中分化14例；黏液腺癌42例，印戒细胞癌16例，管状腺癌2例。②对照组（奥沙利铂联合替吉奥）60例，年龄60～83岁，平均（68.30±1.00）岁；其中男32例，女28例；Ⅲ期6例，Ⅳ期54例；低分化44例，中分化16例；黏液腺癌46例，印戒细胞癌12例，管状腺癌2例。替吉奥组患者给予替吉奥单药化疗，对照组患者给予奥沙利铂联合替吉奥化疗。两组患者在性别、年龄、分化程度、病理类型、肿瘤TNM分期等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗前均完善血常规、凝血功能+D-二聚体、肝肾功能+离子四项+血脂、心电图、胸部、上腹部、下腹部、盆腔平扫加增强CT检查。入组标准：①年龄60～90岁；②经组织病理学确诊胃癌，TNM 分期≥Ⅲ期；③观察指标明确，可经CT检测病灶大小并评估疗效；④预计生存期在3个月以上；⑤均为初始患者或辅助化疗半年后复发且既往未使用过口服氟尿嘧啶类药物及奥沙利铂；⑥卡氏评分≥60分，无第二原发肿瘤；骨髓储备和肝功能正常。
1.2 治疗方法
1.2.1 替吉奥组给药方法 替吉奥胶囊（爱斯万，大鹏药品工业株式公社，国药准字H20090045，规格25 mg）40～60 mg（体表面积S<1.25 m2：40 mg；1.25 m2≤S≤1.5 m2：50 mg；S>1.5 m2：60 mg）， 2次/d，餐后口服，第1～14天，休息7 d，每21天一个周期，完成2个周期以上，每2个周期评估一次化疗疗效及不良反应。研究过程中给药量需根据不良反应发生的级别进行调整：Ⅰ度化疗不良反应仅需对症处理，Ⅱ～Ⅳ度不良反应需按标准减量或者终止治疗。
1.2.2 对照组给药方法 奥沙利铂（艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格50 mg）130 mg/m2，泵入2 h，第1天，替吉奥胶囊（爱斯万，大鹏药品工业株式公社，国药准字H20090045，规格25 mg）按照 80 mg/（m2·d），分2次，餐后口服，第1～14 d，休息7 d，每21天一个周期，至少完成2个周期。不良反应处理同替吉奥组。
1.2.3 复查指标及相应临床处理 两组患者均定期复查血常规、肝功能、肾功能、凝血功能，化疗期间均予以托烷司琼止吐、胸腺肽调节免疫力、硫普罗宁护肝，奥沙利铂应用期间嘱患者注意避冷，根据复查血常规结果，必要时予升白细胞、升血小板、改善贫血等药物。
1.3 疗效评价标准及观察指标
化疗开始前均行体格检查，完善血常规、凝血功能+D-二聚体、肝肾功能+离子四项+血脂、心电图、CT等辅助检查，患者所有可测量病灶均在化疗前进行基线测量，化疗期间每2周期行1次全身CT评估化疗疗效，并对化疗不良反应进行评价。化疗疗效评价按照RECIST 1.1标准进行，评价包括：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）[1]。观察两组患者化疗毒副反应发生率，按照WHO标准将化疗不良反应分为0～Ⅳ度 。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计学软件，其中计数资料采用卡方检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者近期疗效比较
两组120例患者均可行疗效评价。两组近期疗效评价经秩和检验（双侧渐进显著性=0.457，Z=-0.744），提示两组近期临床疗效差异无统计学意义（双侧渐进显著性>0.05）。见表1。
2.2 不良反应
两组主要不良反应主要为骨髓抑制，两组共8例发生Ⅳ度白细胞减低，4例Ⅳ度血小板减低，非血液学毒性中，主要表现为消化道反应、周围神经毒性、肝功能损伤，不良反应分度主要为Ⅰ～Ⅱ度，只有替吉奥组有2例IV度肝损伤发生。血液学毒性中白细胞减少、血小板下降、血红蛋白减少（包括Ⅰ～Ⅳ度）的发生率，替吉奥组分别为：46.67%、16.67%、26.67%，对照组分别为：80.00%、43.33%、56.67%，经非参数秩和检验，Z值分别为：-4.164、-3.163、-2.565，P值分别为：<0.001、0.002、0.010，差异有统计学意义（P均<0.05）。非血液学毒性中，两组恶心呕吐（包括Ⅰ～Ⅳ度）发生率分别为：40.00%、73.33%，经非参数秩和检验，两组差异有统计学意义（P<0.05）。两组周围神经毒性（包括Ⅰ～Ⅳ度）发生率分别为：3.33%、36.67%，经非参数秩和检验，两组差异有统计学意义（Z=-9.278，P<0.001）。两组腹泻、肝损伤（包括Ⅰ～Ⅳ度）发生率，替吉奥组分别为：20.00%、33.33%，对照组分别为：26.67%、53.33%，经非参数秩和检验，Z值分别为：-0.712、-1.789，P值分别为：0.476、0.074，差异均无统计学意义（P均>0.05），见表2。
3 讨论
化疗是临床上治疗晚期胃癌的主要手段之一，主要治疗目标为改善患者的生活质量，延长生存时间[8]。老年晚期胃癌患者与青壮年晚期胃癌患者相比，多伴有并存疾病，体质较差，化疗不良反应的大小是老年晚期胃癌患者能否接受化疗的关键性因素之一，因此寻找一种疗效肯定、毒副作用低的化疗方案为临床亟需。目前临床治疗晚期胃癌的单药方案主要包括：氟尿嘧啶、顺铂、丝裂霉素等，联合用药多用氟尿嘧啶联合铂类[9]。近几年药物临床研究迅猛发展，有研究证实很多新的药物或衍生物如紫杉醇、奥沙利铂、替吉奥等，对胃癌的治疗也有较好的疗效[10]。JCOG 9912是比较持续5-FU与伊立替康+顺铂（IP）与单独口服替吉奥治疗进展期或晚期胃癌的3期研究，主要终点是OS。研究结果显示：晚期胃癌一线替吉奥单药疗效非劣效于5-FU，IP联合方案不优效于5-FU，但哪种方案为治疗“金标准”仍未被证实[11]。
氟尿嘧啶自合成至今已有50余年历史，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础治疗药物。氟尿嘧啶进入肿瘤细胞后，可代谢为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-FUMP），再经两次连续磷酸化代谢为5-氟尿苷二磷酸（5-FUDP）和5-氟尿苷三磷酸（5-FUTP），5-氟尿苷三磷酸可以干扰细胞合成RNA；同时5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸中间代谢产物5-FdUDP经磷酸化及在胸苷酸合成酶（TS）、还原型叶酸（MeTHF）作用下，通过抑制细胞合成DNA而发挥细胞毒作用[12]。替吉奥是由三种药物：替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，按照一定比例组成的三代氟尿嘧啶衍生物[13]，三药混合制剂作用的结果使替吉奥口服后延长了血液和组织中的5-Fu作用时间，同时减轻了消化道反应[14]。日本于1999年批准替吉奥用于治疗晚期胃癌，后我国将其引进并逐渐应用于临床[15]。研究表明，我国胃癌人群接受替吉奥单药治疗的中位总生存时间为8、9个月，日本晚期胃癌化疗患者中有80%以上使用替吉奥，治疗有效率达44.6%[16]；有研究[17]应用多西他赛联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌，有效率达56.2%；有研究[18]应用伊立替康联合替吉奥治疗晚期胃癌，有效率达62%。一系列临床试验显示替吉奥是晚期胃癌治疗的基础药物，含替吉奥的联合化疗可以作为晚期胃癌的一线标准化疗方案[19]。
奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂，其能够在短期内靶向作用于细胞DNA并与之形成链内、链间交联，从而损伤DNA。与顺铂、卡铂相比，抗癌作用强，抗癌谱广，与顺铂无交叉耐药，不良反应轻[20-21]。奥沙利铂主要不良反应为蓄积的末梢神经毒性，遇冷后加重，因此输注奥沙利铂后要注意避冷[22]。
多项研究均证实化疗能够延长晚期胃癌患者的生存期，但如何找到一种合理的化疗方案，既能提高化疗疗效，同时又具有较小的毒副作用一直是肿瘤界的重要课题[23]。本研究对120例老年晚期胃癌患者进行对比研究，奥沙利铂与替吉奥联合用药，发挥了两种化疗药物的协同作用，疾病控制率较高，是晚期胃癌患者治疗的有效手段，但联合用药组的不良反应包括血液学毒性、消化道不良反应、周围神经毒性及肝功能损伤等的发生率均高于单药替吉奥组，因此，单药替吉奥能够提高患者的化疗耐受性和依从性。
综上所述，在老年晚期胃癌化疗中，替吉奥单药口服治疗老年晚期胃癌的近期疗效与联合奥沙利铂无明显差异，不良反应发生率较低，对于老年晚期胃癌患者中体质差较或不愿接受静脉化疗的患者更为适用，同时单药替吉奥方案缩短了患者的住院时间，减少了住院费用，口服给药方式提高了患者的依从性，不良反应较低，改善了生活质量。因此，替吉奥单药化疗作为老年晚期胃癌患者首选治疗方案值得进一步推广应用。但本研究入组样本量小，随访时间较短，疗效评价主要验证近期疗效，未统计总生存，最终结论尚需多中心、大样本随机对照研究证实。
[参考文献]
[1] 贾晓琼. 替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌临床观察[J].现代肿瘤医学，2014，22（8）：1894-1896.
[2] 刘飞，侯琼. PCF和OLF两种联合化疗方案一线治疗晚期胃癌疗效及安全性研究[J]. 安徽医药，2014，18（6）：1143-1145.
[3] 赵平，陈万青. 2009中国肿瘤登记年报-中国肿瘤登记地区2006年发病死亡[R]. 北京：军事医学科学出版社，2010：26-44.
[4] Ajani JA. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer[J]. The Oncologist，2005，10（7）：49-58.
[5] 朱晓东，赵晓莹，彭伟，等. 表柔比星联合奥沙利铂和短期5-FU持续滴注的EOF5方案一线治疗晚期胃癌的疗效评估[J]. 中国癌症杂志，2014，24（8）：615-621.
[6] 刘云军，何志江，黄毅超，等. 替吉奥联合奥沙利铂对晚期胃癌患者TAM、CEA、CA72-4的影响[J]. 实用癌症杂志，2014，30（5）：506-508.
[7] 杨武，喻永，朱西平，等. 替吉奥和卡培他滨分别联合奥沙利铂化疗对晚期胃癌疗效观察[J]. 蚌埠医学院学报，2014，39（11）：1513.
[8] 肖寒，方乃青，申小苏. 多西他赛为主的西药与三药方案治疗老年低分化胃癌的疗效及安全性比较[J]. 中华临床医师杂志（电子版），2014（5）：863-867.
[9] 司倩，孟祥瑞，陈楠，等. 替吉奥与卡培他滨在老年晚期胃癌患者中的疗效与安全性的Meta分析[J]. 药物评价研究，2014，37（3）： 213-214.
[10] 彭百菊. 替吉奥联合奥沙利铂治疗老年晚期胃癌的临床观察[J]. 临床合理用药杂志，2014，7（10）：74-75.
[11] Shirasaka T，Nakano K，Takechi T，et al. Antitumor activity of I M tegafur-0.4 M 5-chloro-2，4-dihydroxypyriding-1 M potassium oxonate（S-1）against human colon carcinoma orthotopically implanted into nude rats[J].Cancer Res，1996，56（11）：2602-2606.
[12] 赵文英，陈景华. 口服氟尿嘧啶类制剂治疗进展期结直肠癌的现状与进展[J]. 临床肿瘤学杂志，2013，11（18）：1049-1054.
[13] 姜凤娥，刘爱娜，刘健楠，等. 替吉奥联合奥沙利铂一线治疗胃癌肝转移临床研究[J]. 山东医药，2014，54（18）：57-58.
[14] 张瑜，倪婷婷，张汉群，等. 替吉奥联合奥沙利铂与替吉奥单药治疗老年晚期胃癌的临床比较研究[J]. 肿瘤基础与临床，2015，23（2）：108-110.
[15] 郑积华，周娟，谢波，等. 不同化疗方案治疗老年晚期胃癌患者的疗效和安全性比较[J]. 实用医学杂志，2014， 13（7）：2086-2087.
[16] 崔学梯，王恒珍，孙根芳. 卡培他滨联合奥沙利铂与替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的对比研究[J]. 中国实用医药，2014，9（15）：175-176.
[17] Eric VC，陈奕贵. 晚期胃癌治疗：紫杉醇类药物应用新发现[J]. 中华医学信息导报，2005，3（4）：16.
[18] Eric Van Cutsem. The treatment of advanced gastric cancer：New findings on the activity of the taxanes[J]. Oncologist，2004，9（2）：9-15.
[19] Narahricara H，Koizumi W，Hara T，et al. Randomized phase III study of S-1 alone versus S-1+cisplatin in the treatment for advanced gastic cancer（The SPIRITS trial） SPIRITS：s-1 plus cisplatin vs S-1 in RCT in the treatment for stomach cancer[J]. Journal of Clinical Oncology，2007，25：453-454.
[20] Tanabe K，Suzuki T，Tokumoto N，et al. Combination therapy with docetaxel and S-1 as a first-line treatment in patients with advanced or recurrent gastric cancer：a retrospective analysis[J]. World J Surg Oncol，2010，8（5）：40.
[21] 孙洪禹，李亚光，周静波. 替吉奥联合奥沙利铂与卡培他滨治疗 晚期胃癌的临床观察[J]. 内蒙古民族大学学报，2014，29（1）： 81-84.
[22] De Vita F，Orditura M，Matano E，et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinicacid（FOLFOX-4） as first-line treatment of advanced gastric cancer patients[J]. Br J Cancer，2005，92（9）：1644-1649.
[23] 张盛奇，林丽芳，郑泓斌，等. 紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期胃癌 35例临床观察[J]. 中国医药科学，2014， 4（10）：69-71.
（收稿日期：2016-04-30）