中图分类号R979.1
文献标志码A
文章编号1001-0408（2020）02-0250-07
DOI
10.603 9/j .issn.1001-0408.2020.02.23
摘要 目的：了解抗肿瘤药物致心脏毒性的特点、防治措施及相关循证依据，为临床治疗决策和后续研究提供参考。方法：以“心脏毒性”“肿瘤”“癌症”“靶向治疗”“化疗”“Cardiotoxicity”“Tumour”“Cancer”“Target therapy”“Chemotherapy”等为关键词，在PubMed、C ochrane图书馆、中国知网、万方、维普等数据库中组合查询2000年1月-2019年6月发表的相关文献，以致心脏毒性常见的化疗药物、靶向药物为对象，就其致心脏毒性的特点、防治措施及国内外相关循证医学证据进行汇总。结果与结论：共检索到相关文献1 256篇，其中有效文献47篇。抗肿瘤药物致心脏毒性主要以左室功能障碍（LVD）和心力衰竭（HF）为主，主要代表药物为蒽环类和曲妥珠单抗。其中，蒽环类药物所致心脏毒性多为I型（不可逆），与药物累积剂量以及患者年龄、心脏病史、心脏部位高剂量放疗、联合用药等因素有关;曲妥珠单抗致心脏毒性多为Ⅱ型（可逆），虽与药物累积剂量无关，但与患者年龄、体质量指数、LVD病史、高血压、心脏放疗史及与蒽环类药物联用等因素有关。此外，血管生长抑制剂等抗肿瘤药物所致的LVD亦不容忽视。现有指南的预防和治疗策略以及相关临床研究大多围绕蒽环类药物和曲妥珠单抗展开。在预防方面，应首先控制高血压等心血管高危因素;对于使用蒽环类或曲妥珠单抗致LVD的高危人群，中、低证据支持使用心脏保护剂[如血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂联合β受体阻滞剂]进行预防;此外，高累积剂量蒽环类药物致心脏毒性还可采用限制累积剂量、使用脂质体、延长滴注时间等综合策略。在治疗方面，对蒽环类药物所致心脏毒性推荐参考抗HF标准方案治疗;而对曲妥珠单抗所致心脏毒性则应参考患者的左室射血分数等指标，选用观察、停药、继续用药等策略，但现有证据尚不足。今后，相关研究者需完善心脏毒性的定义，进一步探讨除蒽环类和曲妥珠单抗外的抗肿瘤药物致心脏毒性的防治策略。
关键词 抗肿瘤药物;心脏毒性;防治措施;研究进展;循证医学
癌症是影响人类健康的主要疾病，随着抗肿瘤治療药物及其相关技术的发展，癌症患者的生存情况得以明显改善，但与癌症药物治疗相关的心血管并发症的发生率却与日俱增[1]。我国心血管疾病患病率较高，居各类疾病之首[2]。癌症患者的心血管并发症已成为威胁其长期生存的第二大因素[3]。2015年全国癌症登记数据表明，我国每年新发癌症病例近179万;以乳腺癌为例，该症新发病例高达26.86万，位居女性癌症首位[4]。在乳腺癌老年患者中，心血管并发症所致的死亡人数甚至超过癌症本身，这可能与抗乳腺癌药物治疗相关[5]。蒽环类药物是引发心脏毒性的常见化疗药物，其引起的致命性心脏毒性尽管少见，但所致损伤不可逆，且可能进一步发展为心血管疾病[6]。近年来研究发现，除蒽环类等传统化疗药物外，曲妥珠单抗等靶向药物亦具有心脏毒性，且发生机制、特点与蒽环类药物有所不同[7]。由此可见，如何兼顾癌症患者的抗肿瘤治疗与心血管系统保护是目前学者面临的巨大挑战，这使得深入了解抗肿瘤药物致心脏毒性的特点和防治措施显得尤为关键。然而遗憾的是，国内关于抗肿瘤药物致心脏毒性的研究相对较少，且质量参差不齐。为此，笔者以“心脏毒性”“肿瘤”“癌症”“靶向治疗”“化疗”“Cardiotoxicity”“Tumour”“Cancer”“Target therapy”“Chemotherapy”等为关键词，在PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、万方、维普等国内外数据库中组合查询2000年1月-2019年6月发表的相关文献。结果，共检索到相关文献1 256篇，其中有效文献47篇。现就抗肿瘤药物致心脏毒性的特点、防治措施及国内外相关循证医学证据的进展情况进行汇总，旨在为临床治疗决策和后续相关研究提供参考。
1 抗肿瘤药物所致心脏毒性的定义和特点
目前，抗肿瘤药物致心脏毒性尚缺乏标准定义，且各国尚未统一[8]。美国国立癌症研究所（NCI）将心脏毒性定义为“影响心脏的毒性”，相关术语以抗肿瘤药物常用的不良反应术语标准（NCI CTCAE）所涉及的心脏和心血管术语较为常见。抗肿瘤药物致心血管风险主要包括左室功能障碍（LVD）、心力衰竭（HF）、心肌缺血、心律失常、高血压等，其中心脏毒性最为常见的是LVD和HF[9]。一项有关曲妥珠单抗的临床研究中，研究者将心脏毒性定义为以下标准：（l）左室射血分数（IVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显减弱;（2）充血性心力衰竭（CHF）相关的症状;（3）CHF相关的体征，如第三心音奔马律、心动过速，或两者皆有;（4）IVEF较基线降低至少5%至绝对值低于55%，伴有CHF的症状或体征;或LVEF较基线降低至少10%至绝对值低于55%，未伴有CHF的症状或体征[10]。该标准被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）[6]、NCI[8]等引用。然而，抗肿瘤药物致心脏毒性并不局限于LVEF降低，还包含化疗药物或靶向药物使用早期发生的亚临床心血管损伤等，故最准确的心脏毒性定义仍有待完善[8]。此外，临床上采用纽约心脏协会（NYHA）或美国心脏病学会/美国心脏协会（ACCIAHA）心功能分级标准对心脏毒性程度进行分级评定[11]。
具心脏毒性的常见化疗药物包括蒽环类、氟尿嘧啶类，而紫杉烷类、烷化剂和铂类相对少见;此外，还包括人类表皮生长因子2 （HER-2）抑制剂、血管生长抑制剂等靶向制剂[3]。各类药物致心脏毒性的特点和临床表现有所差异，根据心脏毒性是否可逆将其分成I型（不可逆）和Ⅱ型（可逆），分别以蒽环类和曲妥珠单抗为典型代表，两者所引发的心脏毒性均主要表现为LVEF降低，并伴有LVD和/或HF[7]。