【摘要】 目的：探讨恶性肿瘤患者合并急性上肢深静脉血栓形成（UEDVT）的发病原因、临床表现及阿加曲班在其治疗过程中的疗效。方法：回顾性分析2009年1月-2012年3月武汉协和医院血管外科收治的15例恶性肿瘤合并上肢深静脉血栓患者的临床资料。所有患者均接受阿加曲班注射液10 mg静脉泵入，2次/d，共7 d。在抗凝第4天后开始持续口服华法林，服用至少半年。对肿瘤类型、栓塞部位及血栓是否再发进行分析。结果：所有患者病情均改善良好，3例患者血栓症状完全消失，11例患者血栓部分再通，症状缓解，1例无效，无一例并发肺栓塞，治疗期间无死亡发生。随访6～12个月，15例患者中，12例血栓无再发，1例出院3个月后血栓再发，2例失访，6例患者死于肿瘤并发症。随访期间无并发出血事件。结论：恶性肿瘤患者合并急性上肢深静脉血栓形成，及时采用阿加曲班治疗，可以有效改善症状，减少并发症，后续口服抗凝可预防复发。
【关键词】 恶性肿瘤； 上肢静脉血栓形成； 阿加曲班
中图分类号 R973.2 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2015）35-0052-04
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.35.026
静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）主要包括上肢深静脉血栓（upper-extremity deep venous thrombosis，UEDVT）、下肢深静脉血栓（lower-extremity deep venous thrombosis，LEDVT）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。上肢深静脉血栓指在肱静脉、腋静脉、锁骨下静脉发生的血栓形成[1]。恶性肿瘤并发VTE的发生率为2.74%～12.00%，其中上肢深静脉血栓约占4%～10%[2-3]。近10年来，随着新的细胞毒药物和分子靶向药物的不断涌现，和经外周中心静脉置管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）的广泛应用，恶性肿瘤合并UEDVT的发生率也在不断上升[4]。肿瘤患者发生上肢深静脉血栓后，主要表现为上肢肿胀、疼痛、皮肤青紫及浅静脉怒张等四大症状。若治疗不及时将严重影响患者生存质量，延误抗肿瘤治疗时机，导致生存期缩短，若血栓蔓延、栓子脱落则会严重影响上肢功能和引起严重并发症，甚至造成患者死亡。本文回顾分析2009年1月-2012年3月武汉协和医院血管外科收治的恶性肿瘤并发上肢DVT患者15例，探究恶性肿瘤并发上肢DVT的临床特点和诊治经过及结果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2009年1月-2012年3月武汉协和医院血管外科收治的15例恶性肿瘤并发上肢DVT患者的临床资料，其中男6例，女9例，年龄16～70岁，平均56岁。1例为恶性肿瘤切除术后并发上肢深静脉血栓，2例患者以上肢深静脉血栓为首发症状，12例为继发于PICC置管化疗后。
1.2 临床表现
1例无临床表现，为B超检查时发现；14例主要表现为患侧肢体肿胀和压痛，下垂时症状加重，其中1例伴有患肢浅静脉扩张，2例伴有患肢活动障碍，1例合并下肢深静脉血栓。无一例表现有胸闷、呼吸困难、咳嗽、咳血等肺栓塞症状。15例患者中，5例发生于左上肢，10例发生于右上肢。
1.3 肿瘤类型
15例患者中，肺癌5例，乳腺癌4例，胃癌2例，肝癌2例，结肠癌1例，大腿滑膜肉瘤1例。其中11例患者有明确病理诊断，腺癌5例，肝细胞癌2例，鳞癌1例，黄色素瘤1例，侵润性导管癌1例，肉瘤1例。
1.4 诊断
1.4.1 特殊检查 患者均行高频血管彩超检查。完全阻塞者超声显示静脉内径增宽，管壁回声增强，内膜粗糙，腔内充满絮状低回声，加压后管腔不能被压扁，彩色多普勒血流显示栓塞部位无彩色血流信号或静脉管腔内彩色血流信号突然中断，挤压远端肢体，腔内仍无血流信号；不完全阻塞者超声显示管径增宽或正常，管壁回声增强，管腔不规则狭窄，腔内可见不规则均质低回声，部分呈线样改变或可见淤泥样点状低回声。
对于其中1例超声检查阴性，临床高度怀疑UEDVT患者行上肢深静脉静脉造影，发现锁骨下静脉充盈缺损，静脉管腔部分闭塞，证实有锁骨下静脉DVT。
1.4.2 实验室检查 所有患者均常规行血常规、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）检查。
1.5 疗效评定标准
痊愈：临床症状、体征消失，上肢深静脉彩超显示病变血管完全再通；有效：临床症状、体征消失或减轻，上肢深静脉彩超显示病变血管部分再通；无效：临床症状体征未见减轻或加重，上肢深静脉彩超显示较前无明显改善或加重。总有效率=（痊愈例数+有效例数）/总例数×100%。
1.6 治疗方法
（1）患肢制动。患肢制动，并将患肢抬高30°，使其高于心脏水平20～30 cm，促进静脉回流以减轻水肿，缓解疼痛。密切观察患肢周径、颜色及温度变化。（2）所有PICC置管均保留在位。（3）抗凝治疗。阿加曲班注射液10 mg溶于30 ml生理盐水持续3 h静脉泵入，2次/d，治疗7 d。在抗凝第4天后开始持续口服华法林，初始2.5 mg/d，后根据INR调整，保持INR在2.0～3.0水平，服用至少半年，有PICC的患者保留置管期间持续口服华法林。（4）所有患者出院时均行彩色多普勒超声评判患肢深静脉再通情况。（5）所有患者口服华法林期间每周随访复查INR，使INR保持在2.0～3.0水平，稳定后可改为1个月复查1次。出院后1个月复查深静脉彩色多普勒超声。外地患者于当地检查INR和彩超，电话随访并指导调整用药。
2 结果
2.1 治疗前检查结果
15例患者中，累及肱静脉者2例（13%）；累及腋静脉者10例（67%）（同时累计锁骨下静脉者4例）；单独累及锁骨下静脉者3例（20%）。6例（40%）患者存在红细胞减少，4例（27%）患者存在纤维蛋白原升高，1例（7%）患者存在血小板升高（>300×109/L）。3例（20%）患者存在血小板减少（<100×109/L），考虑为化疗所致。
2.2 治疗结果
患者住院10～12 d，出院前经临床症状观察、体检以及深静脉彩超检查显示，3例痊愈，11例有效，1例无效，总有效率为93%。住院期间，有1例患者出现一过性血尿，其余患者未表现出血倾向，无一例并发肺栓塞。治疗结束后检查血常规较前无明显变化，3例治疗前血小板减少的患者血小板无进一步下降。随访时间6～12个月，15例患者中12例随访期间血栓无再发，1例出院3个月后血栓再发，2例失访。随访期间，未见并发出血事件，6例患者死于肿瘤并发症。
3 讨论
3.1 肿瘤和血栓
早在1865年，Trousseau[5]就观察到肿瘤患者易发生血栓，之后人们把与肿瘤相关的血栓前状态命名为Trousseau综合征。据统计，50%～70%的癌症患者经实验室检查发现存在血液高凝状态，约20%的肿瘤患者在病程中会发生血栓事件，而在胰腺癌、胃癌、卵巢癌及肺腺癌的病程中Troussea综合征更为常见[6-7]。原发性血栓患者的肿瘤发病率也较普通人高，一项观察期为19年的研究发现，7.5%的原发血栓患者在诊断后发生肿瘤，其发生率是普通人群的1.28倍，在血栓事件后的6个月内肿瘤发生率最高，为普通人群的4.2倍[8]。
肿瘤患者并发DVT的机制主要包括血液高凝状态、血流淤滞、血管损伤三个方面，但UEDVT相比LEDVT又有其独特的危险因素。
3.1.1 血液高凝状态 恶性肿瘤细胞可表达各种促凝物质，如组织因子（tissue factor，TF）、促凝素（cancer procoagulant，CP）和凝血酶等，从而介导血小板黏附和聚集[9-10]。腺癌细胞能够分泌黏蛋白（mucin）进入血液循环，与白细胞表面的L-选择素（L-selectin）和血小板表面的P-选择素（P-selectin）结合，从而介导不依赖于凝血酶的白细胞和血小板的黏附和聚集，因而较其他病理类型的肿瘤更易患血栓[7]。本研究11例有明确肿瘤病理的患者中，5例（45%）为腺癌。
3.1.2 血流淤滞 肺癌、食道癌及血液系统肿瘤常侵犯纵隔，持续压迫上腔静脉；乳腺癌由于术中需要清扫腋窝淋巴结，易损伤腋静脉和锁骨下静脉，同时由于术后静脉和/或淋巴回流不畅容易导致淋巴水肿压迫上肢静脉，因而上述肿瘤更容易导致UEDVT。
3.1.3 静脉内皮损伤 对于肿瘤患者，由于上肢是输液的主要通道，输注化疗药物易导致上肢静脉内皮的损伤。近年来，PICC在肿瘤患者中逐渐获得普及，由于在置管过程中和置管侧肢体日常运动，所造成的机械摩擦可导致上肢静脉内皮损伤，从而使肿瘤患者更容易患UEDVT。据统计，放置PICC后发生有症状的和无症状的UEDVT的比例分别为2%～6%和11%～19%[11-12]。Joffe等[13]在对592例UEDVT患者的回顾性分析中发现55%的UEDVT与PICC有关，PICC是UEDVT最重要的独立危险因素。
3.2 诊断
上肢肿胀疼痛是UEDVT最常见的体征，诊断主要依靠影像学检查。静脉造影是检查UEDVT的金标准，但因其为有创性，临床上首选彩色多普勒超声检查，敏感度为78%～100%，特异性为81%～100%[13]。对临床上高度怀疑但彩超结果阴性者，可行静脉造影检查明确。
3.3 治疗
3.3.1 急性期治疗 急性期抗血栓治疗主要包括溶栓治疗和抗凝治疗。目前尚无证据表明溶栓治疗能够改善患者预后，溶栓治疗会增加出血风险，且肿瘤患者血栓内可能包含癌栓，溶栓治疗栓子脱落可能会造成肿瘤转移，故NCCN指南建议首选抗凝治疗，仅在抗凝治疗效果不理想（血栓进展或缺血导致肢体有坏死风险）或合并较大面积肺栓塞时才考虑溶栓治疗[14]。抗凝治疗急性期NCCN推荐普通肝素或低分子肝素和华法林联合使用5 d且INR达到2.0～3.0后可停用肝素类药物，用华法林维持。
普通肝素虽然有着很强的抗凝效果，但存在药代动力学不稳定，个体抗凝效果差异大，容易导致肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和骨质疏松症等缺点。相比普通肝素，低分子肝素具有半衰期长、生物利用度高、对血小板功能的影响小，出血风险小等优点，临床上正逐步取代普通肝素。但是低分子肝素抗凝活性低于普通肝素，且不易被鱼精蛋白完全中和，在发生出血等危险时不能有效地被拮抗，增加了临床应用时的风险[15]。虽然低分子肝素使用时不需要进行监测，但由于其仍然需要依赖抗凝血酶来发挥抗凝作用，且通过肾脏排泄，故抗凝效果仍有个体差异。由于低分子肝素同时具有抗Xa和抗Ⅱa活性，而部分凝血酶活性（activated partial thromboplastin time，APTT）仅能反应抗Ⅱa活性，故APTT检测不能很好地反应低分子肝素的抗凝效果。因此，由于缺乏可靠的检测手段，在抗凝失败时难以得知是否由于剂量不足导致。同时，由于低分子肝素根据体重调整剂量，而体内血管内总容积与体重并无线性关系，故对于肥胖人群，根据体重计算剂量容易导致过量，而由于没有可靠的疗效检测手段，易导致出血风险。
近年来，随着新型静脉抗凝剂的研发和临床应用，抗凝治疗有了更多的选择。阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，其作用不依赖于抗凝血酶，能可逆地与凝血酶活性位点结合；在治疗剂量下，对血小板的功能影响小，不发生血小板减少症；由于阿加曲班在肝脏代谢，因此对于肾功能不全的患者无需调整剂量，但对于肝功能不全的患者应减量使用，对于肝功能严重不全的患者应避免使用。阿加曲班无免疫原性，与肝素抗体不产生交叉反应，可用于治疗HIT[16]。此外，阿加曲班具有良好的剂量效应关系，不受年龄、性别及肾功能的影响，临床运用安全性高，不需常规监测，因其为直接凝血酶抑制剂，故与APTT的相关性好，便于指导治疗，其推荐的APTT范围为1.5～3倍正常值。阿加曲班半衰期短，仅20～50 min，停药1～2 h后APTT即可恢复正常水平，故临床使用非常安全[17]。此外，由于阿加曲班分子量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，对陈旧的血栓仍能发挥抗栓作用[18]。并且由于阿加曲班能大大降低血浆中TAT（凝血酶-抗凝血酶复合物）的水平，有效改善患者的高凝状态。本研究使用阿加曲班治疗恶性肿瘤合并UEDVT效果良好，总有效率达93%，除1例患者有一过性血尿外，无并发出血事件。且其中3例患者因化疗存在血小板减少，治疗后血小板无进一步下降，显示了阿加曲班的有效性和安全性，不影响血小板数量，提示阿加曲班是除低分子肝素外治疗肿瘤合并UEDVT的一个良好的选择。
3.3.2 维持治疗 本文中所有患者出院后均服用华法林维持抗凝，INR维持在2.0～3.0。NCCN建议对于近端的DVT和PE，以及晚期肿瘤及VTE反复发作者，采用低分子肝素作为维持治疗，疗程至少6个月。多项研究显示相比使用华法林者，使用低分子肝素者低出血风险复发率小，并且低分子肝素有一定的抗肿瘤作用[19-22]。但使用低分子肝素需要患者每天前往医院注射，导致患者依从性低，且费用昂贵。结合我国国情，本研究出院患者均采用华法林维持治疗，随访过程中仅有1例复发，且无并发出血事件，提示采用口服华法林治疗同样安全有效且更为经济。
3.3.3 拔管争议 对于有中心静脉置管的UEDVT患者是否需要拔管一直存在着争议，NCCN指南建议，（1）建议保留中心静脉置管，除非存在以下情况：症状持续、导管感染、导管丧失功能或不再需要导管以及存在抗凝禁忌。（2）若无抗凝禁忌，在PICC存在的情况下应持续抗凝。（3）若拔管，总抗凝疗程至少3个月。本研究中留置PICC的肿瘤患者血栓均位于导管外部，而导管本身是通畅的，且患者需要通过PICC管输注化疗药物及营养支持药物，故本研究中所有PICC管均保留在位。
综上所述，恶性肿瘤患者合并急性上肢静脉血栓形成，及时采用阿加曲班治疗可以有效改善症状，减少并发症，后续口服抗凝可预防复发。
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（收稿日期：2015-08-10） （编辑：张爽）