摘要：抑郁症是一种常见的精神类疾病，其发病机制复杂，而HPA轴功能紊乱是抑郁症中公认的生化改变之一。下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）是应对压力的首要环节，急性或慢性应激都可引起HPA轴的功能发生变化。本文主要针对HPA轴与抑郁症的关联及及其功能失调的分子机制作以下综述。
关键词：抑郁症；HPA轴；分子机制
前言
抑郁症以持久的心境低落为主要特点，并伴随有失眠、悲观厌世、食欲下降、自卑等症状。抑郁症属于慢性疾病且易复发，给社会和家庭带来极大的经济负担。随着社会压力的增加，抑郁症发病率也呈现逐年递增的趋势。目前治疗抑郁症的药物仍然局限于单胺类及三环类抗抑郁药，药物引起的副作用及较高的失败率极大的限制了这些药的应用。抑郁症发病机制复杂，各种因素互相影响干扰，环境改变，基因突变等都有可能诱发抑郁症，这些因素还会共同促进抑郁症的发病[1]。值得注意的是，HPA轴功能紊乱是大多数抑郁症患者出现的现象。因此，本文主要对HPA轴与抑郁症的联系进行综述。
1.HPA轴
HPA轴功能是由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotrophin releasing hormone，CRH）及精氨酸加压素（Vasopressin，AVP）监控的，CRH和AVP可以刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素释放激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH），并最终刺激肾上腺分泌糖皮质激素（Glucocorticoid，GC，在人体内为皮质醇，啮齿类动物体内为皮质酮）。GR会和体内多种靶器官包括HPA轴自身内的受体糖皮质激素受体（Glucocorticoid，GR）结合并发挥生物学效应，主要作用为负反馈抑制CRH、AVP从下丘脑释放，并直接抑制ACTH从垂体释放。激活的HPA轴可以调节外周代谢并且对大脑有深远的影响。例如，糖皮质激素可以调节神经元的存活，调节海马神经发生，影响海马体中轴突的结构及记忆的获取和情绪的调节[2]。
2. HPA轴与抑郁症的关联
研究报道，抑郁症患者血清、脑脊液和尿液中皮质醇水平皆升高[3]；地塞米松抑制实验或CRH-地塞米松实验显示，抑郁症患者出现HPA轴负反馈功能失调。在啮齿类动物中同样发现，在承受急性或慢性应激后，动物血清中的皮质酮水平急剧升高。HPA轴功能失调会引起GC水平升高，使得神经内分泌系统失调。同时，脑内高水平GC会直接抑制干细胞的增殖，诱导神经元的凋亡，影响海马体结构，增加抑郁症的发病风险。
3. HPA轴功能失调的分子机制
糖皮质激素抵抗是HPA轴功能亢进的分子机制，主要概括为以下几点：11β-羟基类固醇脱氢酶I型（11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase I，11β-HSD1）活性下降、11β-羟基类固醇脱氢酶II型（11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase II，11β-HSD2）II型活性降低；P-糖蛋白的表达增加；多药耐药性传递系统的活性增加；受体GR与配体GC的亲和力下降；受体GR的表达及核转导下调；受体GR与DNA结合及后转录效应下降；受体GR与炎症相关转录因子核因子κB（Nuclear factor κB，NF-κB）等相互作用降低等[3，4]。这些分子水平的改变导致机体激素或细胞因子的分泌和释放失调，从而损伤大脑内神经细胞进而诱发抑郁症。其中GR及其信号通路失调是引起糖皮质激素抵抗进而扰乱HPA轴稳态的主要因素之一[5]。神经病理学研究，抑郁症死亡患者脑内GR的功能和表达均出现下降；抗抑郁药可以通过调节膜甾体转运体的数量和活性从而增加细胞内甾体的浓度，最终达到扩增GR信号的效果。以上研究提示我们，通过临床给予抗抑郁药物，从而使GR功能及信号通路恢复正常化或许可以取得长期抗抑郁效果。
4. 讨论
抑郁症严重危害人类健康，给患者自身和家庭带来极大的痛苦及困扰。目前临床应用的抗抑郁药只对不到三分之二的患病人群有效，且副作用明显。因此，深入研究抑郁症的病因病机仍是当务之急。只有彻底了解抑郁症的发病机制才能从根源上缓解并治疗抑郁症。HPA轴一直是抑郁症研究中的热点，其功能紊乱是抑郁症发病的关键因素。因此，从分子层面通过调节多靶点达到联合改善HPA轴功能的情况，对缓解及治疗抑郁症具有重要的意义。
参考文献：
[1] 安磊，李静，张有志，等. 糖皮质激素受体：抑郁症治疗的潜在靶标[J]. 军事医学，2014（11）：908-911.
[2] Pariante C M，Lightman S L. The HPA axis in major depression：classical theories and new developments[J]. Trends in Neurosciences，2008，31（9）：464-468.
[3] Pace T W W，Hu F，Miller A H. Cytokine-effects on glucocorticoid receptor function：relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression[J]. Brain，behavior，and immunity，2007，21（1）：9-19.
[4] Quax R A，Manenschijn L，Koper J W，et al. Glucocorticoid sensitivity in health and disease[J]. Nature Reviews Endocrinology，2013，9（11）：670-686.
[5] Herbert J. Cortisol and depression：three questions for psychiatry[J]. Psychological medicine，2013，43（03）：449-469.
作者簡介：李虹燕，女，硕士研究生
*通讯作者：马世平，男，教授，博士生导师
基金项目：中国药科大学大学生创新与创业训练计划资助项目