中图分类号 R285；Q28 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）20-2865-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.28
摘 要 目的：了解线粒体自噬机制、相关疾病及中药（包括活性部位/成分）对其调节作用的研究进展，为促进中药药效物质挖掘、药理作用和机制研究以及创新中药研发等提供参考。方法：以“线粒体自噬”“机制”“疾病”“中药”“部位”“成分”“Mitophagy”“Mechanism”“Diseases”“Traditional Chinese medicines”“Herbal medicines”“Site”“Component”等为关键词，组合查询中国知网、万方、维普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、Web of Science等数据库收录的相关文献，检索时限均为各数据库建库起至2018年5月，就线粒体自噬的分子机制、相关疾病及中药（包括活性部位/成分）对其调节作用的研究进展进行汇总与分析。结果与结论：共检索到相关文献1 925篇，其中有效文献54篇。线粒体自噬的调控主要由PTEN诱导激酶1（Pink1）/E3泛素连接酶Parkin、Nix/BNIP3、Mieap、FUN14结构域包含蛋白1（FUNDC1）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、UNC-51样激酶1（ULK1）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等蛋白介导，其功能异常可能会导致神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化等）、肿瘤、心脏疾病（心肌缺血、心肌梗死等）、肝脏疾病（非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、肝损伤等）、代谢性疾病（胰岛素抵抗、尼曼匹克氏病等）的发生。部分中药活性部位/成分（三七总皂苷、槲皮素、白藜芦醇、姜黄素、褐藻素等）可通过激活AMPK、抑制Pink1/Parkin途径、增强Beclin1的表达等方式来调节线粒体自噬。深入研究中药对线粒体自噬的调节作用，有助于为揭示中药发挥药效作用的物质基础及本质、提高新药研发与临床治疗水平提供参考。
关键词 线粒体自噬；自噬机制；疾病；中药；活性部位；活性成分；调节作用
线粒体自噬（Mitophagy）是指细胞通过自噬的机制选择性地清除受损或功能不完整的线粒体的过程。机体可通过线粒体自噬来维持线粒体功能的完整性，从而达到延缓衰老、治疗疾病的目的[1]。相关研究表明，哺乳动物体内线粒体自噬的调控主要由PTEN诱导激酶1（Pink1）/E3泛素连接酶Parkin、Nix/BNIP3、Mieap、FUN14结构域包含蛋白1（FUNDC1）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、UNC-51样激酶1（ULK1）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等蛋白介导，其自噬功能异常与神经退行性病变、肿瘤、心血管疾病、肝脏疾病及胰島素抵抗等的发生密切相关；同时该研究还指出，一些中药及其活性部位/成分可通过调节线粒体自噬过程中关键蛋白的活性来增强或者抑制线粒体自噬，最终发挥对相关疾病的防治作用[2]。为此，笔者以“线粒体自噬”“机制”“疾病”“中药”“部位”“成分”“Mitophagy”“Mechanism”“Diseases”“Traditional Chinese medicines”“Herbal medicines”“Site”“Component”等为关键词，组合查询中国知网、万方、维普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、Web of Science等数据库收录的相关文献，检索时限均 为各数据库建库起至2018年5月。结果，共检索到相关文献1 925篇，其中有效文献54篇。现就线粒体自噬的分子机制、相关疾病及中药（包括活性部位/成分）对其调节作用的研究进展进行汇总与分析，以期为促进中药药效物质挖掘、药理作用和机制研究以及创新中药研发等提供参考。
1 线粒体自噬分子机制
1.1 Pink1/Parkin介导的线粒体自噬
蛋白激酶Pink1在胞质内合成后，通过线粒体膜分子通道进入线粒体内部，最终被线粒体内蛋白水解酶降解[3]。线粒体受损会导致内膜电位消散，使Pink1由外向内的转移过程受到阻滞；同时，由于Pink1未被蛋白水解酶降解，使得其可在线粒体外膜上不断聚集和累积。Parkin是一种E3泛素连接酶，被Pink1从胞质中募集至线粒体外膜并发生磷酸化，活化后的Parkin可催化线粒体蛋白发生泛素化，使之能被接头蛋白（或选择性自噬受体）识别；该自噬体再与吞噬膜上酵母自噬蛋白8家族同源蛋白[如微管相关蛋白轻链3（LC3）、高尔基体相关腺苷三磷酸酶增强子（16 kDa）（GATE-16）等]连接，形成线粒体自噬体；该自噬体与溶酶体融合形成成熟的线粒体自噬溶酶体，启动线粒体降解程序[4]。另外，Smad泛素化调节因子1（Smurf1）是HECT类E3泛素连接酶结构域的典型代表[5]。有研究证明，Smurf1可与接头蛋白重组人肿瘤坏死因子受体相关因子1（TRAF1）相互作用，并介导其泛素化降解[6]；也有研究发现，Smurf1可介导羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）诱导的线粒体自噬[7]。
1.2 Nix/BNIP3介导的线粒体自噬
Nix位于线粒体外膜，敲除其编码基因Nix后可显著降低机体清除受损线粒体的能力[8]。相关研究显示，Nix基因敲除小鼠体内成熟红细胞减少，幼稚粒细胞增加，且成熟红细胞中的线粒体仍然存在。这提示在Nix基因缺失的情况下，小鼠红细胞成熟过程中的线粒体自噬发生障碍[9]。进一步研究表明，Nix蛋白可能是线粒体自噬的受体之一，其能够与LC3蛋白直接结合，并将后者募集至受损的线粒体上，诱导线粒体自噬的发生[9]。BNIP3是Nix的同源体，在线粒体和内质网中均有表达，低氧条件下可通过其LIR结构域与LC3蛋白发生相互作用，从而诱导线粒体自噬；同时，BNIP3磷酸化可增强其与LC3蛋白的相互作用，促进线粒体自噬[10]。然而，诱导BNIP3磷酸化的相关激酶及具体机制尚不清楚。