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[摘要]目的 通过比较类风湿关节炎（RA）患者不同疾病活动性的血清金属蛋白酶-3（Matrix Metalloproteinase-3，MMP-3）和致动脉粥样硬化指数（Atherogenic Index ofPlasmaAlP）的水平，研究RA患者中血清MMP-3和AIP的关系。方法 选取2015年1～10月我院风湿免疫科收治的RA患者133例作为研究对象，选取同期正常人100名作为健康组。测定不同活动性的RA患者中血清MMP-3水平和AIP，比较血、健康调查评估（HAQ）、同疾病活动指数（DAS28）等指标，分析各指标间的相关性。以DAS28为标准，分析不同活动组MMP-3水平。结果 （1）处于中、重度疾病活动度RA患者的MMP-3水平分别为281.1（61.70-172.7）、363.1（161.5-475.9），较健康组的35.20（25.90-48.90）和稳定期RA患者组33.40（22.60-188.4）有显著性升高（P<0.05）。（2）血脂水平：RA的血清总胆固醇（5.62+1.61）mmol/L高于健康组的（5.14+1.15）mmol/L，甘油三脂（1.46+0.76）mmol/L高于健康组的（1.06+0.57），高密度脂蛋白水平（1.24±0.11）mmol/L低于健康组的（1.32+0.74）mmol/L，差异均有统计学意义（P<0.05）。RA患者的AIP值（0.83±0.31）明显高于健康组的（0.21+0.18），差异有统计学意义（P<0.05）。（3）MMP-3水平与AIP（r=0.456，P<0.05）、DAS28（r=0.757，P<0.05）、HAQ（r=0.570，P<0.05）、血沉（r=0.576，P<0.05）呈正相关。结论 MMP-3是有效而简单方便的RA活动性评价指标，MMP-3与AIP相关，提示MMP-3可能参与RA患者的心血管疾病的发生。
[关键词]类风湿性关节炎；金属蛋白酶；致动脉粥样硬化
[中图分类号]R587.1 [文献标识码]A [文章编号]ISSN.2095-6681.2015.032.126.04
RA是一种与重大发病率和死亡率有关的慢性全身性炎症性疾病，这种疾病的特征表现为可导致疼痛、肿胀以及关节损伤的多关节炎症。近年来，心血管疾病已经成为其主要的死亡原因之一，已逐渐受到人们的注意。研究显示RA患者平均预期寿命缩短了5～10年，而并发心血管疾病的危险性增加了2～5倍。目前，国内外的研究者认为，慢性炎性疾病需作为心血管事件发生的独立危险因素，应足够引起重视。
大部分的RA患者在心血管系统的改变是以动脉粥样硬化为主，血脂代谢紊乱是动脉粥样硬化的一个重要发病机制。研究显示，RA患者与对照健康组相比存在血脂代谢紊乱，其血脂变化更会引起致动脉粥样硬化。研究认为，RA患者中载脂蛋白和脂蛋白类型均有不同程度的变化，与RA的疾病活动性有关。
MMP-3是基质金属蛋白酶（MMPs）家族中基质溶解素的一种。MMP-3可降解弹性蛋白、胶原蛋白等多种成分，使纤维帽稳定性降低，并且易于破裂。动脉粥样硬化斑块中常富含大量炎症细胞如巨噬细胞、MMP-3、IL-6等，巨噬细胞可分泌MMP-3，MMP-3又可以反馈性的促使巨噬细胞增殖。这些均提示动脉粥样硬化的形成与MMPs之间有着密切的关系。
目前，对于RA患者是否伴有传统意义上的致动脉粥样硬化的危险因素的研究结果并不一致，活动性RA患者升高的MMP-3是否对心血管内皮细胞的功能产生影响，缺乏进一步的相关性研究。本研究主要观察活动期RA患者的MMP-3及AIP水平的改变情况，初步探讨了在RA患者中MMP-3与AIP之间的相关性。
1.资料与方法
1.1一般资料
选取2015年1～10月我院风湿免疫科收治的RA患者133例作为研究对象。其中女122例，男11例；年龄21～72岁，平均年龄（41.18±11.01）岁。选取同期正常人100名作为健康组。其中女78名，男22名；年龄24～66岁，平均年龄（40.28±19.12）岁。
未用过抗风湿（DMARD）药物或激素治疗，所有患者均除外有心血管危险因素，如糖尿病、高血脂、吸烟、高血压、Cushing"s综合症、肾脏疾病等。所有患者均符合ACR/EULAR2009年修订的诊断标准。
1.2方法
1.2.1标本采集
采集患者及健康志愿者空腹静脉血5 mL，2 h内离心分离血清，于-20℃冻存，用于血清抗环瓜氨酸肽（CCP）、MMP-3检测。抗CCP抗体采用酶联免疫吸附实验（ELELISA）方法，MMP-3采用免疫比浊法，试剂购置上海华臣试剂有限公司，在全自动生化仪上进行检测，完成质控品和样本检测。
1.2.2其他指标
C反应蛋白（CRP）用全自动免疫速率散射比浊法，CRP以mg/L表示，血沉（ESR）用魏氏法，以mm/1 h表示，总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）用氧化酶法，高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、用抗体免疫分离法，结果均以mmol/L表示，血浆AIP，AIP=log（TG/HDL-C）。
1.3统计学方法
所有数据采用SPSS 10.0统计学软件进行分析，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，非正态分布采用中位数和四分位数间距描述，采用Wilcoxon test进行组间比较。各临床和实验室指标之间的相互关系采用Spearman相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1两组MMP-3、血脂、致动脉粥样指数比较
RA组MMP-3指数为105.10低于健康组的35.20（P<0.05）。血脂水平：RA的血清总胆固醇（5.62±1.61）mmol/L高于健康组的（5.14±1.15）mmo l/L，甘油三脂（1.46+0.76）mmol/L高于健康组的（1.06+0.57），高密度脂蛋白水平（1.24±0.11）mmol/L低于健康组的（1.32±0.74）mmol/L，差异均有统计学意义（P<0.05）。RA患者的AIP值（0.83±0.31）明显高于健康组的（0.21±0.1 8），差异有统计学意义（P<0.05）。见表1、图1。
2.2不同疾病活动性RA患者的MMP-3水平比较
所有患者按DAS28结果分为临床缓解期（DAS28≤2.6）、轻度活动期（2.6
2.3 MMP-3和致动脉粥样硬化指数以及其他指标之间的相关性分析
采用Spearman相关分析方法。结果显示，MMP-3水平与AIP（r=0.456，P<0.05）、DAS28（r=0.757，P<0.05）、HAQ（r=0.570，P<0.05）、血沉（r=0.576，P<0.05）呈正相关。见表2。
3.讨论
目前，国内外关于RA中的血清学MMP-3水平改变和AIP之间的关系研究甚少，本研究观察了RA患者的MMP-3和AlP水平，探讨它们之间的相互关系。
RA患者MMP-3水平较健康组有显著增高，并且MMP-3与血沉、DAS28、HAQ呈正相关，相对于血沉，MMP-3水平与DAS28相关性最高，提示在评估RA疾病活动性上，MMP-3优于血沉。在RA患者的功能评估方面，MMP-3与HAQ呈正相关，因HAQ是功能性评分，故进一步提示MMP-3能预测RA患者的日常生活功能水平。这与国外报道的MMP-3结果类似。日本学者分析了1265例RA患者的血清MMP-3水平，发现MMP-3值与DAS28，CRP，ESR，HAQ和患者的总体评价水平相关。并且MMP-3+/RF+的患者MMP-3-/RF-的患者疾病进展更快。本研究还发现MMP-3在RA患者中尤其是中、重度病情活动度患者中明显升高，提示MMP-3可以用来评估中重度RA的活动性。但另一方面MMP-3在轻度，稳定期和健康健康组之间无明显差异，提示MMP-3并不能很好的区别轻度、稳定期RA患者和健康人群，这可能与MMP-3的作用机制有关，轻度或稳定期的RA患者滑膜处于少许炎症阶段，无大量的软骨和骨质的破坏，故关节中的成纤维细胞并未分泌出大量的MMP-3。近年来，研究发现MMP-1和MMP-3可受到炎性因子的诱导性分泌，作为降解软骨和骨基质的重要成分，参与RA的关节损伤。国内外关于MMP-3的研究很少涉及到区分RA的活动性，本实验结果提示，MMP-3是一个炎性指标，与活动性相关，但不能用来作为RA的诊断指标。
RA患者血脂水平较健康组有显著性增高，RA患者AIP亦有明显升高增高。Dobiasova等通过大样本的研究，发现用log（TG/HDL-C）作为血浆的AIP，可直接反映受试者动脉粥样硬化发生的危险性。RA患者好发动脉粥样硬化的发病机制目前仍未得到明确的结果，但已有研究认为包括炎症反应状态，内皮细胞损害、高半胱氨酸、高炎症介质等等都与之有关。
目前，有些观点认为动脉粥样硬化亦是一种炎症反应，Sattar等研究显示，滑膜组织产生如肿瘤坏死因子（TNF-a），白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）等促炎症细胞因子，可以释放到血液循坏系统，并且进入到远处的脂肪组织，骨骼肌，肺部和血管内皮组织等组织，促使动脉粥样硬化的发生。国外一项研究还证实了，RA患者中内皮损害的存在，在这项研究中共有RA患者32例，均无心血管危险因素存在的轻度活动性及稳定期患者。发现这批患者中动脉血管的扩张反应有明显改变，提示处于动脉粥样硬化的亚临床状态。另有研究显示，RA患者致密LDL小颗粒、TNF-a、IFN-y、分泌型磷脂酶A2-II A、ICAM、CRP、纤维蛋白原（Fb）等致炎致粥样硬化因子血清水平与健康组相比显著增高，推测出致粥样硬化因子与炎症介质具有协同作用，同时伴有HDL水平下降，这些均共同促进RA心血管并发症的发生。
本研究首次发现RA患者的MMP-3和AIP之间亦有相关性。目前，研究已发现基质金属蛋白酶家族成员可促进血管平滑肌细胞的增殖，促使其突破弹力层，向内膜移行，促进动脉粥样斑块的形成。不同的MMPs在斑块的不同部位不同阶段均发挥者不同的作用，近年国外的临床试验研究发现，在颈动脉斑块溃疡处MMP-2和MMP-9的表达水平显著升高，而TIMP-3表达最高稳定和最低易损斑块，提示金属蛋白酶家族与纤维帽形成及斑块破裂出血有密切联系。在国内，马岩萍等分析了131例原发性高血压（EH）伴颈动脉粥样硬化（CAS）的患者，发现MMP-3-11715A/6A基因多态性可能与汉族EH患者伴CAS有关，6A等位基因可能增加了EH患者伴发CAS的风险。
综上所述，MMP-3与疾病的活动性有关，临床上可以用来评估RA的活动性。MMP-3还与AlP有关，提示MMP-3有可能参与RA的心血管疾病的发生。