[摘要] 目的 探討小剂量肝素对凝血功能异常新生儿的治疗效果。 方法 选择2016年8月～2017年7月首都医科大学附属北京潞河医院新生儿科收治的凝血功能异常新生儿70例，采用随机数字表法将患儿分为对照组（n = 35例）和观察组（n = 35例）。对照组患儿给予合理开奶或胃肠外营养支持及酌情给予血制品等一般治疗，观察组在对照组基础上给予小剂量肝素钠治疗。治疗后24、48及72 h，测定患者凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FBI）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、血小板计数（PLT）及D-二聚体（D-D）；记录两组并发症、治愈率及死亡率；比较两组临床疗效及对凝血指标、预后的影响。 结果 治疗72 h后观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗前、治疗后24 h两组PT、TT、FBI、APTT、PLT及D-D水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后48、72 h观察组PT、TT、APTT、D-D水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后72 h观察组FBI、PLT水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后两组PT、TT、APTT、D-D均呈下降趋势，均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后观察组FBI、PLT水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后观察组颅内出血、肺出血、消化道出血发生率及死亡率均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 在常规治疗基础上联合小剂量肝素治疗新生儿凝血功能异常有助于提高临床疗效，改善患者凝血功能，降低并发症发生率及死亡率，值得推广应用。
[关键词] 小剂量肝素；新生儿；凝血功能异常；临床疗效
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（c）-0072-05
[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of low-dose heparin in newborn with coagulation disorders. Methods A total of 70 neonates with coagulation disorders treated in Department of Neonatology of Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University from August 2016 to July 2017 were selected and were divided into control group （n = 35 cases） and observation group （n = 35 cases） according to random number table. The control group was given general treatment such as reasonable milking or parenteral nutrition support and appropriate blood product administration， the observation group was given a small dose of heparin sodium on the basis of the control group. The prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， fibrinogen （FBI）， activated partial thromboplastin time （APTT）， platelet count （PLT）， and D-dimer （D-D） were determined at three different time points at 24， 48， and 72 h after treatment. The complications， cure rate， and mortality of the two groups were recorded， and the clinical efficacy， coagulation index， and prognosis of the two groups were compared. Results The effective rate of observation group 72 h after treatment was higher than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the levels of PT， TT， FBI， APTT， PLT and D-D between the two groups before and 24 h after the treatment （P > 0.05）. The levels of PT， TT， APTT and D-D in the observation group at 48 and 72 h after treatment were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the levels of FBI and PLT in the observation group 72 h after treatment were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of PT， TT， APTT and D-D of the two groups after treatment showed a decreasing trend， which were lower than before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of FBI and PLT of the observation group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The incidence rate of intracranial hemorrhage， pulmonary hemorrhage， gastrointestinal hemorrhage and mortality after treatment were all lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The combination of low-dose heparin on the basis of conventional treatment can help improve clinical efficacy of neonatal coagulopathy， improve patients′ coagulation function， reduce the incidences of complications and mortality， and it is worthy of popularization and application.
[Key words] Low-dose heparin； Neonatal； Coagulation disorders； Clinical efficacy
凝血功能障碍是指由于某种凝血因子缺乏或功能异常引起的出血性疾病，且临床上将其分为遗传性与获得性两种，二者发病机制不同[1-2]。国内学者研究表明[3-4]，由于新生儿出生后机体免疫功能、器官发育等尚未成熟，凝血系统处于低活性状态，导致血细胞比容相对较高，能增加血液流动性，导致机体血液黏度发生变化，激活血液灌注系统，但并不会引起自发性出血。当上述环节或系统发生障碍时会增加凝血功能障碍的发生率。新生儿凝血功能异常在临床上发生率较高，发病后如得不到及时有效的干预，则会增加新生儿出血发生，成为新生儿死亡的重要原因[5]。合理开奶或胃肠外营养支持及酌情给予血浆是新生儿凝血功能异常常用的治疗方法，虽然能延缓病情发展，但并不能降低临床死亡率。研究表明[6]，将小剂量肝素用于新生儿凝血功能异常的治疗有助于改善凝血功能指标，降低并发症发生率及死亡率，但是不同学者试验结果存在差异。因此，本研究以2016年8月～2017年7月首都医科大学附属北京潞河医院（以下简称“我院”）收治的凝血功能异常新生儿为研究对象，探讨小剂量肝素钠对凝血功能异常新生儿的治疗效果，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年8月～2017年7月我院新生儿科收治的凝血功能异常新生儿70例，采用随机数字表法将患儿分为对照组和观察组。对照组35例，男21例，女14例；出生时间1～32 d，平均（15.63±6.41）d；出生体重0.95～3.12 kg，平均（1.98±0.42）kg；胎龄31～36周，平均（34.51±4.23）周；剖宫产18例，早产儿17例。观察组35例，男19例，女16例；出生时间2～33 d，平均（14.91±6.38）d；出生体重0.93～3.15 kg，平均（1.91±0.39）kg；胎龄30～36周，平均（33.97±4.21）周；剖宫产20例，早产儿15例。本研究经医院医学伦理委员会同意，患儿家属对诊断、治疗方案具备知情权。两组患儿性别、出生时间、出生体重、胎龄及分娩方式比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①符合新生儿凝血功能异常临床诊断标准[7]，均经过静脉血液检查最终得到确诊；②能遵循医嘱完成相关诊断、治疗者。③入院治疗前无颅内出血、肺出血、消化道出血等活动性出血。排除标准：①母亲妊娠期患恶性肿瘤、循环障碍及严重肾脏疾病者；②合并先天性心、肺、肾等内脏或神经血管疾病者；③合并先天性皮肤病变者；④有肝素钠过敏史者。
1.3 方法
所有患儿均给予特级护理，给予保暖箱保暖，动态监测新生儿生命体征；给予维生素K1防治新生儿出血；对于呼吸困难者给予氧疗或机械通气对症支持治疗。对照组均给予合理开奶或胃肠外营养支持及酌情给予血制品等一般治疗。保持新生儿能获得稳定的血流动力学、电解质及内环境。对于符合相应指征者输注10～15 mL/kg新鲜冷冻血浆补充凝血因子；对于血小板计数<30×109/L者或病情不稳定者输注10～15 mL/kg血小板。观察组：在对照组基础上给予小剂量肝素钠（常州千红生化制药股份有限公司，批号：151601010A）治疗。具体药物使用方法如下：入院24 h内：6 U/kg，q6h；入院24～48 h内：6 U/kg，q8h；入院48～72 h：6 U/kg，q12h；入院72～96 h，6 U/kg，q24h后停用。根据患者凝血指标好转，适当减少给药频率直至停止用药。
1.4 观察指标
1.4.1 疗效判断 连续治疗72 h后从显效、好转、无效角度对两组疗效进行评估。显效：凝血功能正常，低血压、出血点及瘀斑等体征消失；好转：凝血功能有所好转，凝血功能异常表现缓解；无效：凝血功能无好转或加重，凝血功能异常的临床表现加重，治疗方案无效或需调整方案[8]。有效率=（显效例数+好转例数）/总例数×100%。
1.4.2 凝血功能 分别以治疗前、治疗后24、48及72 h作为研究时间点，在4个不同时间点采用CA7000全自动血液分析仪（宁夏青山试验机有限公司）测定患者凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FBI）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及血小板计数（PLT）、D-二聚体（D-D）有关操作严格遵循仪器操作说明书完成[9]。
1.4.3 并发症及死亡 治疗后对患者进行30 d随访，记录并统计两组治疗后颅内出血、肺出血、消化道出血等并发症的发生率及死亡率。
1.5 统计学方法
采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，重复测量资料采用重复性方差检验，两组间比较采用t檢验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组治疗72 h后有效率比较
治疗72 h后观察组的有效率为94.28%，高于对照组的74.28%，差异有统计学意义（χ2=6.836，P < 0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前、治疗后24、48及72 h凝血六项水平比较
治疗前、治疗后24 h两组PT、TT、FBI、APTT及PLT水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后48、72 h观察组PT、TT、APTT、D-D水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后72 h观察组FBI、PLT水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后两组PT、TT、APTT、D-D均呈下降趋势，均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后观察组FBI、PLT水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组治疗后并发症及死亡率比较
观察组治疗后颅内出血、肺出血、消化道出血及死亡率均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
3 讨论
新生儿凝血功能异常是临床常见疾病，多发生在早产儿、危重新生儿。由于新生儿自身凝血机制尚未成熟，再加上早产与危重新生儿存在感染、缺氧等病理性应激，导致外源性、内源性凝血系统同时启动，引起新生儿血管内血液呈高凝状态，造成继发性纤溶亢进，增加弥散性血管内凝血（DIC）的发生[10]。目前，临床上对于新生儿凝血功能异常以对症支持及输血治疗为主，虽然能改善患者症状，但是治疗后并发症发生率较高，难以达到预期的治疗效果[11]。
肝素钠是临床上常用的抗凝、抗栓治疗药物之一，标准的肝素具有抗凝、阻止微血栓作用[12-15]。新生儿凝血功能异常者使用肝素钠后能与血浆抗凝血酶Ⅲ（plasma antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）结合，有助于增强AT-Ⅲ与凝血酶的亲和力，从而发挥抑制凝血系统激活作用[16]。近年來，肝素在凝血功能异常新生儿中得到应用，且效果理想。其使用剂量和使用方法有很多，有研究者提出24 U/（kg·h）分3～4次，联合冷沉淀治疗新生儿DIC临床实验中有效[17]。另有研究提出，80 U/（kg·次） q6h也是有效的[18]，但肝素的副作用会随着剂量的增加而增大。因此，寻找一个安全有效的使用剂量和方法尤为重要。现代药理研究表明[19]，小剂量肝素钠的使用能抑制大量凝血酶原产生，降低血管内微血栓形成，提高血浆纤维蛋白溶解酶原激活剂浓度，促进微栓塞的进一步溶解，从而能有效改善凝血因子水平，避免新生儿病情反复。本研究中，观察组患儿采用6 U/kg的肝素治疗，并不断减少每日用药频次，治疗72 h后观察组有效率高于对照组（P < 0.05），提示小剂量肝素钠的使用有助于提高临床治疗效果，促进患者早期恢复。两组治疗前、治疗后24 h各检测指标水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后两组PT、TT、APTT、D-D均呈下降趋势，治疗后48 h差异有统计学意义（P < 0.05）；而FBI、PLT水平呈逐渐增高的趋势，治疗后48 h差异有统计学意义（P < 0.05），提示小剂量肝素钠的使用能改善机体凝血因子水平，促进患者凝血功能的恢复，作用持续而缓和。有文献报道，DIC患者发病早期多以凝血过程为主，而肝素是高凝期最佳抗凝物质，能在短时间内逆转高凝状态，有助于预防DIC发生[20-21]。本研究中，D-D在治疗24 h后呈下降趋势，低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示小剂量肝素钠能很好地改善高凝状态。从临床结局看，观察组治疗后颅内出血、肺出血、消化道出血的发生率及死亡率均低于对照组（P < 0.05），提示小剂量肝素钠的使用有助于降低并发症的发生率及死亡率，且减少了出血的发生。国外学者研究表明[22]，小剂量肝素用于新生儿凝血功能异常中能发挥收缩血管、降低毛细血管通透性的作用，能增强血小板聚集、黏附性，促进血小板释放更多的活性物质，发挥止血效果。新生儿凝血功能异常者使用小剂量肝素治疗时应密切观察其生命体征，动态监测凝血功能情况，及时调整给药次数及剂量，使治疗更具科学性、合理性[23-26]。
综上所述，在常规治疗基础上联合小剂量肝素治疗新生儿凝血功能异常有助于提高临床效果，改善患者凝血功能，降低并发症发生率及死亡率，值得推广应用。
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（收稿日期：2018-03-21 本文编辑：任 念）